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困惑！HER2是亚型标志还是全癌标志？

2018年05月02日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

HER2+乳腺癌是常见的一种乳腺癌亚型，美国Daemen教授在Breast Cancer Res杂志发表的一篇回顾性研究表明，HER2扩增可能并不是乳腺癌亚型标志，而是全癌标志，在AR+乳腺癌中高表达，对治疗有指导作用。

转录表达可将许多种癌症区分为不同的基因表达亚型，以提高诊断和改进治疗。根据PAM50转录表达乳腺癌有4个亚型：luminal A、luminal B、基底型和HER2E型（HER2丰富），几个亚型中三种蛋白标志ER、PR和HER2（可补充ISH）的IHC表达有重叠，HER2E分类会漏掉部分HER2+肿瘤；IntClusts根据拷贝数和驱动基因几乎可鉴别所有HER2+肿瘤。根据拷贝数或IHC/ISH确定的乳腺癌亚型决定了不同的治疗选择。

雄激素受体（AR）表达于60–80%的乳腺癌，表达水平与前列腺癌相仿。最近提出“分子顶浆分泌”作为另一种乳腺癌亚型，特征是雄激素信号增加和顶浆分化。回顾性研究显示HER2E肿瘤伴HER2扩增时抗HER2治疗获益最多，luminalA和B伴HER2扩增时可能从抗HER2治疗中获益，基底样肿瘤伴HER2扩增时获益最少，推测内源性分类并不能代替临床HER2评估，可能影响基底样HER2扩增肿瘤治疗。癌症高度多样化，转录状态分类为了使分类更简单常省略一些重要内容，因此需要更好的理解HER2A（HER2扩增）和HER2E乳腺癌。

这项研究对3155例乳腺肿瘤和5391例非乳腺肿瘤的基因组数据进行分析，研究表明所有PAM50亚型均有HER2扩增，超过一半的HER2扩增并非HER2E，进一步检查发现HER2E富含ER-、AR+肿瘤。上述结果表明HER2扩增是所有乳腺癌的驱动事件，而不仅仅是亚型标志，HER2E亚型的转录特征不同于HER2A，AR信号代替ER驱动肿瘤发生，研究同时还表明HER2扩增亦可见于1.8%的非乳腺肿瘤。

起源同一组织的肿瘤具有不同机制、基因组、预后和治疗，乳腺癌中HER2扩增常与HER2丰富混为一谈，这项研究中发现HER2扩增是驱动事件，而不只是代表一种亚型，HER2扩增见于所有乳腺癌亚型中，在HER2E肿瘤中的丰富表达蒙蔽了HER2E的本质。研究显示HER2E亚型为激素驱动，或是ER+中的ER或是ER-HER2E中的AR，因此认为HER2E和HER2A肿瘤中ER-而AR-ness评分阳性的肿瘤很丰富，AR-ness评分对ER-肿瘤进行更精准分类有益，而且AR活性特征可能具有组织特异性，因为在不同组织中雄激素治疗的反应变化并不一致。

一半AR驱动的ER-肿瘤具有HER2扩增，AR信号与HER2扩增同时发生，二者信号途径的功能性交叉，为联合AR抑制和抗HER2治疗提供了可能。前列腺癌研究显示HER2信号具有稳定AR蛋白、优化AR结合能力促进雄激素调节基因的作用，HER2抑制能减低AR转录活性。分子顶浆分泌乳腺癌中，AR直接诱导HER2表达，HER2刺激ERK活性诱导AR上调，联合抑制AR和下游信号HER2可协同阻滞增殖，AR活化是启动HER2扩增、分子顶浆分泌肿瘤中HER2潜能所必需的，说明AR需要与HER2扩增协同才可发挥作用。

AR拮抗剂比卡鲁胺和恩杂鲁胺获批治疗转移性前列腺癌，正在用于治疗乳腺癌的研究中。ER-/PR-/AR+乳腺癌的2期研究中显示有效率19%，恩杂鲁胺可达20–40%，这个反应率与AR-ness评分检测的AR+ER-的肿瘤发生率吻合。一项2期研究中采用恩杂鲁胺+曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗进展的转移性/局部进展期HER2扩增、分子顶浆分泌乳腺癌，研究正在进行中。

非乳腺肿瘤中HER2区域性扩增提示HER2在某些肿瘤亚型中也是靶向驱动基因，已证实曲妥珠单抗可以治疗胃和胃食管结合部肿瘤。这项研究还显示膀胱癌、子宫内膜癌和卵巢癌也可能获益于HER2靶向治疗，因其亦有HER2高表达，其它类型肿瘤也可能有治疗反应，相关研究正在进行中，不过现有研究表明HER2错义突变单独存在时不足以驱动肿瘤发生和转移。

评论：传统上将HER2A与HER2E转录亚型混作一处，但这项研究表明二者并不相同，HER2扩增亦可见于其它乳腺癌转录亚型，HER2E的转录状况不同于HER2A，可能反应了AR信号代替ER信号发挥驱动作用。这项研究认为HER2E分类可用于识别AR相关乳腺癌，HER2扩增作为所有乳腺癌的驱动基因更合适，而不是亚型标志。除了乳腺癌，HER2扩增还可见于其它类型癌症，均可能适用于HER2靶向治疗。

参考文献

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5791377/

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师