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卢丽琴教授：晚期结直肠癌治疗的全程管理

2018年04月27日

整理：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

对于晚期转移性结直肠（mCRC）患者而言，如果不积极治疗预后会比较差，平均生存期仅有数个月。药物治疗是 mCRC 重要的治疗方式，且临床实践中有好几类治疗方案可供选择，那么针对不同的 mCRC 患者该如何选择治疗方案从而能使患者获益最大呢？【肿瘤资讯】特别邀请到卢丽琴教授为您解答晚期结直肠癌治疗的药物选择和全程管理。

卢丽琴

教授

浙江省人民医院肿瘤内科主任主任医师硕士生导师
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
浙江省医学会肿瘤化疗和分子靶向专委会副主任委员
浙江省抗癌协会化疗专委会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤姑息专委会及癌痛专委会副主任委员
浙江省康复医学肿瘤姑息与康复专委会副主任委员
浙江省中西医结合肿瘤专委会副主任委员
国家卫计委癌痛特聘专家

中国临床肿瘤协会CSCO 理事

肿瘤资讯：目前，结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一 , 手术治疗是其最主要的治疗手段 , 但仍有50%~60%的结直肠癌患者将会出现术后复发转移。想请您结合国内外指南共识以及您的临床实践，谈谈对于结直肠癌术后复发患者，下一步治疗方案的选择？

卢丽琴教授：晚期结直肠癌患者一线治疗的选择是非常重要的，它不仅关系到全程管理模式，也关系到后续治疗选择。目前各大指南都一致推荐化疗是首选，主要是以伊立替康或奥沙利铂为主的化疗方案。但两种方案如何选择一直都存在争议。最近几年算是尘埃落定，大家普遍认为两种方案都是可行的。但我们仔细分析V308临床研究结果会发现两者之间存在小细节的不同，主要是二线治疗率和体重改变。一线FOLFIRI方案组的二线治疗率为74%、体重增加35%，而一线FOLFOX的二线治疗率为 62%、体重增加23%。为什么要关注二线治疗率呢？因为肠癌总生存期延长与多线治疗密切相关。2015年台湾观察性研究显示，一线FOLFIRI方案组的二线治疗率为47.8%、OS为487天，而一线FOLFOX的二线治疗率为 41.6%、OS为454天，一线FOLFIRI可提高患者OS 33天。

在方案的选择中我们还要考虑药物毒副反应，目前各大指南中对奥沙利铂推荐使用时间是六个月之内，长期使用奥沙利铂所引起的毒副反应还是令人担忧的。一线治疗的选择除了考虑肿瘤特征、患者要求等，更要关注二线治疗率、药物安全性及患者生活质量，综合以上因素给患者制定最适合的方案。

肿瘤资讯：靶向治疗是结直肠癌综合治疗中的重要部分，请您为我们具体介绍一下对于晚期或者转移性结直肠癌患者，如何选择靶向药物的使用？

卢丽琴教授：在晚期结直肠癌治疗中，化疗联合靶向治疗能给患者带来生存获益。因此，如何将目前临床上三个化疗药和两个靶向药在一线治疗中排兵布阵显得尤为重要的。两种靶向药抗EGFR单抗西妥昔和抗VEGFR单抗贝伐的使用顺序目前稍有争议。西妥昔单抗对于左半直肠的优势得到一致认可，主要争议在于右半结肠。NCCN指南、ESMO指南和CSCO指南对右半结肠的推荐也稍有不同。NCCN指南认为西妥昔单抗仅适用于左半结肠，不推荐右半结肠。ESMO指南非常认可西妥昔单抗在左半结肠的优势，无论是ORR还是PFS和OS，西妥昔单抗都有优势。而西妥昔单抗在右半结肠方面 ORR是占优的，但OS和PFS方面与贝伐单抗相差很大。我们CSCO专家认为西妥昔单抗疗效和肠癌部位是密切相关的，而贝伐单抗疗效与肠癌部位并无关系。总的来说，如果选择抗血管药物如贝伐单抗，左半和右半结肠都是一样的；而抗EGFR单抗例如西妥昔单抗在左半结肠占优势，右半结肠中ORR率占优，其他方面并不获益，是不推荐的。因此，目前一线靶向治疗需要根据肿瘤的部位来选择药物。

另外，我们还需关注化疗药与靶向药联合的毒性，FIRE-3研究结果证实FOLFIRI方案联合西妥昔单抗和贝伐单抗一线治疗显著提高ORR、PFS和OS，FOLFIRI联合西妥昔单抗的ORR达到 72%。同时，CALGB80405研究显示 FOLFIRI联合贝伐单抗总生存期可达 35.2月。化疗联合靶向药物在疗效上具有非常大的优势。同时，两项研究中腹泻的发生率并不是很高，FOLFIRI联合西妥昔单抗中3/4级腹泻发生率是11%，3/4级中性粒细胞缺乏比例更低，是比较安全的。因此，伊立替康无论联合西妥昔单抗还是贝伐单抗都是安全的，效果也很好。

在选择靶向药物时首先需要检测RAS和BRAF基因突变状态， RAS和BRAF基因突变患者并不能从抗EGFR单抗治疗中获益，对于这类患者并不推荐使用西妥昔单抗。

最后，我认为在晚期结直肠癌中伊立替康联合西妥昔单抗或贝伐单抗方案都是目前的最佳选择。

肿瘤资讯：：结直肠癌全程管理，对于提高肿瘤生存有很重要的意义，请您结合对这个指南临床经验，为我们总结一下结直肠癌全程管理中如何优化治疗的方案？

卢丽琴教授：肠癌的全程管理是非常重要的，与患者生存期密切相关，很多专家都认为晚期结直肠癌并不代表生命的终止，在医生的良好管理下能逐渐延长生存期。首先我们需要进行基因检测了解RAS和BRAF的突变状态，更好的选择靶向药物。第二需要早期筛选到微卫星不稳定（MSI）/碱基错配缺陷（MMR）患者，未来可以选择免疫治疗。第三根据患者一般情况、药物疗效和后续治疗安全性以及可及性进行综合选择，制定出最合理的一线治疗方案。需要充分了解药物的毒副作用例如伊立替康的毒性是骨髓抑制，对于骨髓功能较差患者要慎重选择。奥沙利铂的毒性主要是肝毒性，对肝脏造成持续损伤，因此对于肝功能不好的患者应慎重选用奥沙利铂。5-Fu/卡培他滨会引起手足综合征，对于精细或特殊要求工作者也需谨慎。目前晚期结肠癌不仅有一线二线治疗，还有三线甚至四线。在三线治疗中除瑞戈非尼外，呋喹替尼很快也会上市，还有TA102以及国产阿帕替尼和安罗替尼正在进行结直肠癌的临床研究。未来结直肠癌患者的后线治疗会越来越多样化，我们要更加关注一线和二线治疗选择的重要性，为患者制定最佳治疗方案。