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【JCO】结肠癌辅助化疗3月VS.6月：意大利TOSCA研究阴性结果

2018年04月11日

编译：Jenny

来源：肿瘤资讯

近期IDEA研究汇总分析结果在NEJM发表，再次掀起了关于III期结肠癌辅助化疗时长的热烈讨论，究竟是3个月足够？还是6个月更好？近期JCO连续发表了IDEA中的两项子研究结果，本篇意大利TOSCA研究是在意大利开展的多中心临床试验，3个月对6个月是否达到非劣效呢？请看内文详情。

背景

对于III期或高危II期的结肠癌患者，6个月的含奥沙利铂方案是当前的标准辅助化疗策略。考虑到II期和低危III期患者的复发风险较低，加上奥沙利铂持续甚至永久性慢性神经毒性的显着风险，我们设计了II期和III期非劣效性研究，比较缩短疗程的3个月治疗对比标准6个月的治疗。由于奥沙利铂的累积性的外周神经毒性，如果缩短化疗疗程数，也能获得同样的疗效，将会更加有利于患者以及节约医疗资源。入组3年护，TOSCA假如IDEA国际协作组共同评估缩短结肠癌辅助化疗疗程疗效。

方法

TOSCA研究是一项在意大利130个中心开展的开放标签、III期、多中心非劣效性研究，纳入高危II期和III期的接受过根治性手术切除的结肠癌患者（距肛距离>12cm），按照中心和分期分层后，患者1:1随机分为3个月或6个月的FOLFOX4（氟尿嘧啶，亚叶酸钙和奥沙利铂）/CAPOX（卡培他滨加奥沙利铂）辅助化疗组。主要研究终点是无疾病复发时间（RFS）。

主要研究终点是无复发生存期（Relapse-free survival，RFS），从治疗分配时间到任何原因的复发或死亡评估，以先到者为准。第二原发结肠癌或其他第二原发肿瘤不算作事件发生。

研究计划随机分配2860-4100名患者（取决于高危II期和III期的病例比例）收集到入组患者中的944例事件，944例事件提供了80％的统计学检验效能来拒绝零假设H0，H0为3个月与6个月的组的RFS HR≥1.2。基于指导委员会成员的共识并考虑试验的可行性，非劣性界值定为4％。假设对照组3年RFS范围从70％到80％，非劣性界值为3％，则样本量须增加至约7,700和5,600名患者。考虑到3年时间差值大于5％被认为具有临床意义，因此相应于20％风险比的相对增加的4％的增量判断为最佳界值。

结果

2007年6月至2013年3月，意大利130家中心共入组了3759例患者。64%患者接受了FOLFOX4方案，而36%的患者为XELOX方案。三分之二的患者为III期结肠癌。两个治疗组患者和肿瘤特征相似，为了评估治疗组之间潜在的预后因素失衡，根据以下亚组进一步分析高风险II期患者：T4分期，检查的结节中位数，检查结节数量不足的患者百分比（<或≥12）肿瘤等级（3级v其他等级）和组织学亚型（粘液腺癌v其他等级）。没有发现组间显著差异。同样，III期患者也根据高风险和低风险进行分析。高风险定义为T4或N2，结果显示组间无显著差异。

表 1 符合方案人群的基线和肿瘤特征

图 1 患者入组流程图（Consort图）

治疗依从性和毒性反应

治疗完成率为87％（3个月）与56％（6个月）; 对照组中超过80％的患者（6个月）完成了至少5个月的治疗。在3个月的治疗组中永久停药比例为8％，6个月组为33％。在6个月组50％的患者在完成80％计划治疗后停止治疗。治疗时间缩短导致2级以上神经毒性明显减少：6个月组为31.2％，3个月组为8.8%。

疗效分析

最终分析的数据库锁库时间为2017年2月21日，中位随访时间为62个月时出现了772例疾病复发或死亡。整体人群8年RFS率为75%。本次分析时有82%的患者发生事件，统计检验效能为72%。决定在达到目标事件数量之前进行最终分析是由于过去两年RFS事件发生率低于预期，从而大大降低了在预定时间内达到目标事件数量的可能性。3个月对6个月 RFS HR为1.14 (95%CI 0.99-1.31, p for noninferiority=0.253)，可信区间跨过了非劣效的上限1.20。未能达到非劣效研究终点，然而组间RFS绝对差异很小，3年和5年RFS差异很小：分别为-1.9％（95％CI，-0.7％至-4.4％; 6个月和3个月组RFS分别为83.0和81.1％）和3.0％（95％％CI，0.2％至5.9％; RFS在6个月和3个月分别为79.5％和76.4％）。

图 3 总体人群无复发生存RFS曲线

图 2 无复发生存RFS分析（按照分期展示，A图为II期，B图为III期）

森林图数据分析显示没有任何一个亚组达到3个月组的非劣效终点。然而奇怪的是与直觉相反，治疗效果在6个月和3个月之间的差异随着患者风险分层的增加而递减，低风险患者从6个月治疗中获益高于高风险人群。

图 4 无复发生存RFS亚组分析

结论

TOSCA研究整体人群未能证明3个月的含奥沙利铂的术后辅助化疗非劣效于6个月。然而两组的RFS的绝对值相差很小，对于CAPOX方案3个月不劣于6个月，但对于FOLFOX方案6个月优于3个月。是否完成6个月的辅助化疗需要根据个体化对毒性的评估和患者的意愿。

参考文献

FOLFOX or CAPOX in Stage II to III Colon Cancer: Efficacy Results of the Italian Three or Six Colon Adjuvant Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 5:JCO2017762187. doi: 10.1200/JCO.2017.76.2187.

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师

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