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GeparQuinto III期研究长期随访结果证实：新辅助治疗乳腺癌pCR与长期生存相关

2018年03月23日

编译：Jenny

来源：肿瘤资讯

2012年德国乳腺癌协作组（GBG）和德国妇科肿瘤工作组（AGO）的GeparQuinto（G5）III期研究（GBG 44）在《Lancet Oncology》上首次公布研究结果，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，拉帕替尼与曲妥珠单抗相比，加入术前表柔比星＋环磷酰胺→多西他赛（EC→T）标准新辅助化疗方案后，未达到研究预设的主要研究终点。

时隔6年后，2018年3月15日JCO在线发表 GeparQuinto（G5）III期研究（GBG 44）的长期生存结局，并且进行了详细的亚组分析。

背景

已有研究证实在HER-2阳性早期乳腺癌蒽环类 - 紫杉烷化疗为基础的新辅助治疗中加入HER-2靶向单克隆抗体曲妥珠单抗可显著提高病理完全缓解率（pCR; ypT0 /is ypN0）。长期的随访结果显示，化疗与曲妥珠单抗联合治疗 HER2阳性乳腺癌患者的 pCR 提高与无进展生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的延长之间存在显着相关性。拉帕替尼（L）是一种酪氨酸激酶抑制剂，与单用卡培他滨后线治疗HER2 阳性转移性乳腺癌患者相比，拉帕替尼与卡培他滨联合应用可延长进展时间，并且在OS中观察到了同样的延长趋势。

新辅助治疗GeparQuinto III期研究比较了两种抗 HER2 靶向药物拉帕替尼与曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER2 阳性原发性乳腺癌的疗效。新辅助化疗加拉帕替尼后pCR 率显着低于化疗加曲妥珠单抗治疗组（22.7％vs 30.3％; P =0.04）。在此，本次报道了 GeparQuinto 试验中 HER2 阳性乳腺癌患者长期生存的结果。

方法

本研究纳入患有单侧或双侧原发浸润性乳腺癌的女性患者；通过核心活检组织学证实乳腺癌诊断；HER2状态通过免疫组化（IHC 3+）或原位杂交（ratio≥2.0）检测；肿瘤病变触诊尺寸≥2 cm或最大直径≥1 cm；临床分期为cT4或cT3；激素受体阴性肿瘤（雌激素受体[ER]和孕激素受体[PgR] <10％）或激素受体阳性肿瘤（ER和/或PgR≥10％）且腋窝淋巴结阳性（cN+ for cT2 or pNSLN+ for cT1）。

患者被随机分配至接受拉帕替尼或曲妥珠单抗，联合术前表柔比星＋环磷酰胺→多西他赛（EC→T），采用Pocock中央最小化随机进行1:1随机，最小化随机因素包括：研究中心、ER / PgR状态（ER和/或PgR阳性VS. ER和PgR阴性）以及疾病程度（cT1-3 cN0-2 VS. T4或N3）。主要疗效终点为pCR率(ypT0 ypN0)。在本研究中主要关注次要研究终点比较，包括DFS, 远处DFS (DDFS), 局部复发时间（Time to loco-regional relapse，TTLRR）,中枢神经系统转移时间（Time to CNS metastases，TTCNSM），以及总生存（Overall survival）。主要数据分析集采用意向性分析集（ITT分析），所有统计分析均为双侧检验，没有进行多重检验校正，所有数据分析采用SAS完成。

结果

从2007年11月至2010年6月，620名患者参加了GeparQuinto研究的HER2阳性队列。这些患者中，311人随机分配到ECL-TL（联合拉帕替尼组），309人随机分配到ECH-TH治疗（联合曲妥珠单抗组）。患者入组如图1所示。如前所述，基线特征在各组之间平衡良好。总体而言，ECL-TL组308例患者中70例（22.7％）和ECH-TH组307例患者中93例（30.3％）达到pCR（OR=0.68, 95％CI 0.47-0.97; P =0.042）。乳1.png

图 1 患者入组流程图

在在中位随访55个月（范围为0.2个月至79.9个月）后，观察到生存分析所需的事件终点分析事件数量（58例死亡）。与ECH-TH相比，ECL-TL在DFS、DDFS和OS上无统计学显著差异（DFS：HR=1.04; P = 0.808; DDFS：HR=0.93，P=0.724；OS：HR=0.76，P=0.297）。两种治疗模式之间DFS、DDFS和OS的多因素模型分析结果也是类似的无显著统计学意义。

表 1 ECH-TH和ECL-TL对比3年DFS、DDFS、OS

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图 2A ECH-TH和ECL-TL 对比DFS曲线图

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图 2B ECH-TH和ECL-TL 对比DDFS曲线图

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图 2C ECH-TH和ECL-TL 对比OS曲线图

总的来说，达到pCR患者DFS、DDFS和OS显著优于未达到pCR患者（DFS: HR, 0.63; P = 0.042; DDFS: HR, 0.55; P =0 .021;OS: HR, 0.31; P =0 .004）。乳6.png

图 4A pCR和non-pCR对比DFS曲线图

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图 3B pCR和non-pCR对比DDFS曲线图

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图 3C pCR和non-pCR对比OS曲线图

DFS和DDFS的亚组分析显示，pCR患者与未使用pCR的患者相比两组治疗组之间无统计学差异（参见在线附录）。

点评

本研究结果显示虽然pCR可以作为早期乳腺癌术前新辅助治疗的生存结局替代指标，其与长期生存结局显著相关，但是主要与曲妥珠单抗和激素受体阳性乳腺癌患者的总体生存结局相关。拉帕替尼与曲妥珠单抗相比，虽然病理学完全缓解率不高，但是长期生存结局相似。此外，拉帕替尼组与曲妥珠单抗组相比，对于同样接受术前标准新辅助化疗→术后曲妥珠单抗辅助治疗的激素受体阳性乳腺癌患者，可以显著减少死亡风险、改善总体生存结局。不过，由于该研究结果完全来自德国，而且亚组分析病例数量较少，未来需要开展进一步大样本研究确认该亚组分析结果。

参考文献

Survival Analysis After Neoadjuvant Chemotherapy With Trastuzumab or Lapatinib in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer in the GeparQuinto (G5) Study (GBG 44).

J Clin Oncol. 2018 Mar 15:JCO2017759175. doi: 10.1200/JCO.2017.75.9175.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编