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【Annals of Oncology】激素相关癌症的潜在靶点：MSR1

2018年03月07日

编译：慧语

来源：肿瘤资讯

MSR1重复在19号染色体上广泛存在，MSR1拷贝数目变异（CNV）能够起到分子开关的作用来控制基因表达。MSR1CNV能够控制超过200个基因的表达并能将激肽释放酶位点和其他癌相关基因功能失调。激肽释放酶位点MSR的CNV是非家族性乳腺癌和前列腺癌发病的重要危险因素。

背景

洋葱的基因组大约是人类的5倍之多，但机体复杂程度却远逊于人类。“无用DNA”（junk DNA）正是基于这种DNA含量与组织结构复杂程度负相关的现象而提出的一个概念。遗传学家把那些没有生物学功能的DNA归为“无用”的范畴。但ENCODE项目却对这个概念发起挑战，提出基因组中高达80%的基因都有生物学功能的观点，并且ENCODE项目还专注于研究那些“无用DNA”（包括包含重复序列的DNA），是否还存在尚未被发掘的功能。

19号染色体存在异常丰富的重复DNA序列和一种特异性的物质——MSR1。MSR1是一种36-38bp小卫星重复序列，通过拷贝数目变异（CNV）与基因表达调控密切相关。前列腺癌患者与健康人在MSR1基因变异上的差别相当明显，MSR1也许是“迄今所发现的与遗传性前列腺癌发病危险联系最紧密的一个基因”。MSR1上的CNV会对基因表达产生作用，进而影响到肿瘤的生成，因此本研究着重探索激肽释放酶位点MSR1重复对激素相关肿瘤形成的影响。

患者和方法

乳腺癌队列包括了633例无家族史的英国白人乳腺癌患者外周血DNA，对照样品来自650名没有乳腺癌病史的英国白人女性。前列腺癌样品来自于905名有基因分型的前列腺癌患者，其中600名通过昆士兰州ProsCan项目招募，其余305名患者的样品是由澳大利亚前列腺癌生物样品库（APCB）捐赠。对照组包括842名健康男性，其中334人通过澳大利亚红十字协会招募，其余508人通过ProsCan项目招募。采用生物信息学和实验方法来估计MSR1在基因组中的分布，评价MSR1元素，调节潜力，探讨MSR1元素与非家族性乳腺癌和前列腺癌的关系。

结果

MSR1主要集中分布在19号染色体功能调控区域上（图1），尤其是与短程调控活动关系密切的区域(H3K27ac、H3K4me1及H3K4me3)。MSR1调控基因与某些特定的分子功能相关，如丝氨酸蛋白酶活性和离子通道的活性。激肽释放酶位点包括大量的MSR1簇，其中至少有6个簇都存在CNV。其中一个位于人类组织激肽释放酶14（KLK14）包含拷贝数目为9和11的MSR1正常变异簇。拷贝数是9的等位基因与非家族性乳腺癌在两个人群中得到确认（P=0.004; P=0.03），与前列腺癌的发病风险增加的关系也得到确认（P=0.009）。

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图1 各条染色体MSR1分布热力图

结论和点评

拷贝数目变异（copy number variant，CNV）也称拷贝数目多态（copy number polymorphism，CNP），是一种大小介于1kb至3Mb的DNA片段的变异，在人类基因组中广泛分布，其覆盖的核苷酸总数大大超过单核苷酸多态性（SNP）的总数，极大地丰富了基因组遗传变异的多样性。CNV对于物种特异的基因组构成、物种的演化和系统发育以及基因组某些特定区域基因的表达和调控可能具有非常重要的生物学意义。

MSR1重复片段起到了调控基因表达分子开关的作用。MSR1的CNV很可能与乳腺癌、前列腺癌等多种癌症的发生有关。KLK14中的一个MSR1簇是对非遗传性乳腺癌最强的致病因素，同时也是对前列腺癌致病显著的危险因素。针对MSR1基因型的分析将使疾病风险的精确分层的研究进一步发展，并为靶向药物提供新的靶点。

参考文献

MSR1 repeats modulate gene expression and affect risk of breast and prostate cancer. Annals of Oncology, mdy082, https://doi.org/10.1093/annonc/mdy082

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师