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【Lancet Oncology】绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗：TAM 2年+AI 3年vs AI 5年

2018年02月26日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

目前，对于绝经后早期乳腺癌患者，辅助AI治疗是推荐的标准治疗方案，可选择直接使用芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年或先采用他莫昔芬治疗2-3年后序贯AI治疗两种模式。目前临床可供选择的AI共3种，分为甾体类和非甾体类。既往尚无研究直接对比了3个AI药物的疗效。近期发表在《Lancet Oncology》的一项III期FATA-GIM3研究，在绝经后早期乳腺癌患者中比较了两种辅助内分泌治疗模式和3个AI类药物的疗效差异。

背景

既往，绝经后早期乳腺癌的辅助治疗为他莫昔芬（TAM），TAM辅助治疗5年可以降低47%的疾病复发风险和26%的疾病死亡风险，然而辅助TAM治疗也可能增加子宫内膜癌的发病风险，引发血栓异常、潮热、情绪障碍和阴道干涩等不良反应。后续的研究显示，辅助芳香化酶抑制剂（AI）或TAM序贯AI治疗，相比TAM辅助治疗能进一步的改善辅助内分泌治疗的疗效，成为目前绝经后早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的推荐方案。截至目前，共3个AI获批：阿那曲唑，来曲唑和依西美坦。然而，AI治疗也会引发关节痛、骨痛和骨质疏松等不良反应。

2006年，在设计这一III期FATA-GIM3研究时，应该直接使用AI辅助治疗还是先采用TAM辅助2年后序贯AI治疗是临床争议的热点。一些研究间的间接比较提示，采用2年TAM序贯AI治疗的策略相比于直接使用AI治疗，可能进一步延长DFS，可能是因为序贯治疗的模式不易诱发耐药。此外，使用AI的时间越长，肌肉骨骼和心脏毒性的发生风险也会更高。但在ATAC研究结果公布后，直接使用AI辅助治疗被推荐作为标准治疗方案。截至目前，尚无前瞻性的研究直接对比了目前3种AI的疗效和副作用有无差异。FATA-GIM3研究直至探索直接采用AI辅助治疗是否优于序贯治疗模式，并且第一次直接比较了3个AI药物直接的疗效和毒性差异。

方法

FATA-GIM3研究是一个多中心，开放的，随机，2X3析因设计研究。入组了任意年龄的组织学确诊为浸润性乳腺癌的绝经后乳腺癌患者。入组患者1:1:1:1:1:1随机分配至任意1个研究组。分层因素包括：ER和OR状态（均为阳性 vs 1个阳性1个因阴性 vs 1个阳性1个未知）；HER2状态（阳性 vs 阴性 vs 未知），既往是否接受过化疗（无 vs 新辅助 vs 辅助 vs 新辅助和辅助），淋巴结病理状态（pN0 vs pN1 vs pN2 vs pN3）。

患者分配至以下6个治疗组：1. 直接使用AI治疗5年策略：阿那曲唑（1mg），来曲唑（2.5mg），依西美坦（25mg）；2. 序贯策略：TAM 20mg/d使用2年后序贯AI治疗3年。

主要研究终点为DFS，定义为随机至出现局部或远处复发，对侧浸润性乳腺癌，DCIS，其他部位的第二原发癌或死亡。次要研究终点包括OS和毒性。

结果

2007年3月9日至2012年7月31日，共3697例患者入组，如下图1所示。入组患者的中位年龄为64岁，70%的患者原发肿瘤为pT1，腋窝淋巴结病理为阴性的患者占64%，9%的患者为HER2阳性。38%的患者在随机前接受了辅助或新辅助化疗。所有研究组患者的基线特征均衡。

图1. 研究入组流程图

在中位随访60个月后，401例患者达到DFS终点事件（序贯治疗组211例，直接使用AI组190例），138例患者死亡（序贯治疗组80例，直接使用AI组58例）。85例患者出现非乳腺癌的第二原发癌，其中5例患者是在复发后出现第二原发癌。最常见的死亡原因为乳腺癌，两组分别占3%（55/1850）和2%（30/1847）。

5年DFS率序贯治疗组为88.5%（95%CI：86.7-90.0）和直接使用AI组为89.8%（88.2-91.2），两组无统计学差异（HR=0.89，95%CI：0.73-1.08；P=0.23），见下图2A所示。5年OS率序贯治疗组为95.3%（95%CI：94.1-96.3）和直接使用AI组为96.8%（95.7-97.6），两组无统计学差异（HR=0.72，95%CI：0.51-1.00；P=0.052），见下图2B所示。

图2. 序贯治疗组和直接使用AI组的DFS和OS对比

进一步对比不同AI治疗组，5年DFS率阿那曲唑为90.0%（95%CI：87.9-91.7），来曲唑组为88.0%（95%CI：85.8-89.9），依西美坦组为89.4%（87.3-91.1），3组无统计学差异，P=0.24，见下图3A。5年OS率阿那曲唑为95.9%（95%CI：94.4-97.0），来曲唑组为95.7%（95%CI：94.2-96.8），依西美坦组为96.6%（95.3-97.6），3组无统计学差异，P=0.52，见下图3B。

图3. 3个AI治疗组的DFS和OS对比

安全性分析：接受TAM治疗的中位时间为24个月，接受AI治疗的时间3个序贯治疗组相似，32-35个月；3个直接使用AI治疗组也相似，54-56个月。毒性反应是患者提前停药的主要原因，在序贯治疗组中，TAM治疗时发生率为11%，AI治疗时发生率为5%；在直接使用AI治疗组中，发生率为7%。患者TAM治疗时，子宫内膜副反应是TAM停药的主要原因（占4%）；在AI治疗时，肌肉骨骼的副反应是AI停药的主要原因，序贯治疗组占3%，直接使用AI组占4%。

结论和讨论

这一研究对比了直接使用AI治疗5年是否优于序贯方案（2年TAM序贯3年AI）。与既往的研究结果相似，直接使用AI治疗相比于直接使用AI治疗，并没有带来有临床意义的DFS获益。此外，3个AI药物对比，也未发现疗效上存在差异。因此，对于绝经后内分泌治疗敏感的早期乳腺癌患者，临床医生在推荐治疗方案时，应该兼顾患者个人倾向，耐受性和经济因素等来综合考虑。

FATA-GIM3研究是继BIG 1-98和TEAM研究后第三个研究，证实两种辅助内分泌治疗方案都是合适的。在EBCTGC的荟萃分析中比较了序贯TAM和AI以及直接使用AI治疗这两种方案，结果显示5年DFS率仅相差1.1%，无统计学差异。FATA-GIM3研究的结果再次证实了EBCTGC荟萃分析的结果。此外，FATA-GIM3研究还首次直接比较了3个AI类药物，3个药物在总体人群中没有差异，亚组分析也未发现疗效差异，为临床医生选择或更换治疗药物提供依据。值得一提的是，FATA-GIM3研究设计时是2006年，到今天来看，不同的治疗模式已经并不是影响疗效的因素，但辅助内分泌治疗的时长是影响疗效的一个因素。

参考文献

2018. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30116-5

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编