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【专家访谈】王洁教授谈肿瘤免疫治疗的不良反应

2018年01月29日

整理：李皓静

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗成为继手术、放疗、化疗后又重要的抗肿瘤手段。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得的巨大成功，伴随而来的不同不良反应引起医生普遍关注，免疫相关不良反应有哪些？如何处理？成为临床实践中一个亟需解决的问题。肿瘤资讯有幸邀请到王洁教授为我们解读免疫相关不良反应。

肿瘤资讯：王洁教授，肿瘤免疫治疗药物治疗非小细胞肺癌的相关研究不断获得突破性进展，当然我们也需要对免疫治疗相关不良反应（irAE）提高重视程度。您在临床试验中遇到的免疫相关的不良反应有哪些？您觉得这些不良反应和传统的靶向治疗、化疗药相比有哪些特点？

王洁教授：免疫治疗正处于突飞猛进的时代，新的临床试验结果和数据不断涌现，我们对免疫治疗充满信心，但是与此同时也有很多需要我们关注的问题。其中，不良反应就是需要临床医生特别关注的问题，跟传统的化疗或者靶向治疗比较，皮疹、消化道反应是它们的共同点，但免疫治疗有它自身的特点。对每个临床医生而言，无论在临床实践还是临床试验中，免疫相关性的肺炎需要特别关注，很多医生对此已有丰富的经验。总体而言免疫相关性肺炎的发生几率并不是特别高，但对任何医生而言，一旦遇到都可能终生忘难忘，因为如果处理不好，病人会出现肺间质性损害。在炎症方面，除了免疫相关性的肺炎之外，免疫相关性的肾炎和肠炎也可能出现。其次就是内分泌系统的损害，我们在临床当中也见到有病人在治疗过程中出现甲状腺功能和垂体功能的损害。我认为在治疗过程当中动态监测一些内分泌的指标是非常需要的。从出现的时间来看，副反应可以出现于免疫治疗的整个过程，有时候出现很早，甚至部分患者在第一周期刚刚结束的时候就出现免疫相关性肺炎，但也有可能在治疗的后续阶段出现。因为我们刚刚开始免疫治疗的实践和临床研究，所以积累的经验不够丰富。我特别希望未来在进行学术会议时能专门对不良反应开展专题，这样有助于汇总大家的经验，找到一些规律性的东西，这样，我们在免疫治疗不良反应的处理上会更加得心应手。

除了常见的免疫相关性肺炎、内分泌的损害，还有一些罕见的免疫相关性不良反应。最近我们在做临床研究时，发现一例病人出现了心肌炎和重症肌无力，也考虑存在横纹肌溶解综合征。罕见的免疫相关不良反应，一旦发生就有可能不可逆转，我们对它的认识还不够充分。心肌炎、横纹肌溶解综合征也可以出现在免疫治疗的早期，因此要求我们在免疫治疗过程中做到严密观察，如果病人出现发热，我们要去关注到底是出现了病毒、细菌的感染，还是药物相关不良反应；病人出现心悸、发热是心肌炎早期的一个信号，我们应该完善相关检查。以前我们遇到过一个病人，总是感觉周身不适，最终发现他的肌肉的运动功能上出现严重损害，但是找不到相关的指标，在应用大剂量激素处理后症状出现缓解。现在也有学者主张，在免疫治疗超过一定时间后可以尝试延长治疗间隙，观察是否可以在一定程度上减少不良事件的发生。这是我们在未来的研究当中值得去探索的。

肿瘤资讯：刚刚介绍了肿瘤免疫治疗常见的一些不良反应，那我们碰到了这些反应应该怎么去处理呢？

王洁教授：如果患者出现皮疹，处理原则和靶向治疗后出现皮疹一样，让病人放松，皮疹达到中度则应该给予外用激素，如果达到重度，可以用一些抗过敏的药物。如果出现甲沟炎这样的局部皮肤感染，可以予以口服抗生素治疗。对于免疫相关肠炎，轻度情况下对症止泻即可。大家最头疼的就是免疫相关性的肺炎，我认为即使是轻度也要提高警惕，因为容易继续发展；如果达到重度，则需要用激素来处理，每公斤体重2-3mg的剂量持续应用一周左右。在很多临床研究里，当出现中度免疫相关性肺炎要求停止IO药物的治疗；如果出现重度则需要永久停药，且后续需要给予较长时间的激素的治疗。但对于轻度免疫相关肺炎的病人是否需要给予激素治疗则见仁见智，因为多数情况下可以通过暂停免疫治疗药物的应用或者给予小剂量（40mg甲强龙）激素使肺炎得到缓解，总之，对于免疫相关性肺炎，分级不同，处理原则也不同。如果病人出现内分泌系统的损害，也同样需要相应的处理。比如甲状腺功能损害后，则需要补充甲状腺素。心肌炎的处理相对较复杂，首先需要尽快停止IO的药物的治疗，同时进行保护心脏等对症处理。

肿瘤资讯：面对晚期的非小细胞肺癌患者，在分子检测上您会做一些改变吗？

王洁教授：目前各大指南和治疗规范都推荐进行单基因检测，但是随着我们对肿瘤的认识的不断深入，更多的研究从分子层面去揭示肿瘤的异质性，未来的趋势可能会在一开始就进行二代测序多基因检测，我相信这一天不会太远。因为在肺癌领域中，基因引导个性化治疗较为先进，一直起到引领作用，且去年有两个包含几百个基因、覆盖多种肿瘤的大panel获批，所以我们有理由相信，未来的指南和诊疗规范会推荐做多基因检测，未来NGS一定会发挥很重要的作用。

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熊仰生

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