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【JAMA Oncology】HER2阴性乳腺癌新辅助化疗：白蛋白紫杉醇 VS 紫杉醇

2018年01月15日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

紫杉类药物是广谱的化疗药，但高度不溶于水；白蛋白紫杉醇利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，借助白蛋白天然的独特转运机制，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织。既往在晚期乳腺癌的研究结果提示，白蛋白紫杉醇的疗效似乎优于紫杉醇。近日，在《JAMA Oncology》杂志上发布的III期ETNA研究，在HER2阴性早期乳腺癌新辅助治疗中，对比了含白蛋白紫杉醇和紫杉醇方案的疗效。

背景

乳腺癌新辅助治疗后的病理完全缓解率（pCR率）是预测患者长期生存的替代终点，可以相对快速的评估治疗方案的疗效，发现和验证新的预后预测指标。随着越来越多新药的临床研究开展，在新辅助治疗阶段评估药物的疗效已经成为近年来的研究热点。一方面可以帮助研究者快速评估某一治疗方案的疗效，另一方面，有助于发现最可能从这一治疗手段中获益的优势人群。

目前，对于高风险的乳腺癌患者，标准的辅助化疗方案为蒽环序贯紫杉类。既往研究表明，紫杉醇每周给药优于3周给药方案。在新辅助治疗中，在蒽环的基础上序贯紫杉类可以提高1倍的pCR率，此外，蒽环和紫杉类的使用顺序不影响治疗疗效。既往在转移性乳腺癌的研究中提示，白蛋白紫杉醇优于紫杉醇。基于此，研究者假设如果采用白蛋白紫杉醇替代新辅助蒽环紫杉方案中的紫杉醇，有可能进一步提高疗效。为了验证白蛋白紫杉醇在新辅助治疗中的疗效，设计了III期ETNA研究，在高风险HER2阴性的早期乳腺癌中，评估白蛋白紫杉醇 VS 紫杉醇序贯蒽环类的方案。

方法

ETNA研究是一个开放的，随机对照临床研究，给予白蛋白紫杉醇VS 紫杉醇分别序贯蒽环类的新辅助方案。研究旨在评估新辅助治疗后的pCR率，定义为乳腺和腋窝均无浸润性癌细胞（ypT0/is ypN0）。研究入组初治，单侧，HER2阴性乳腺癌，肿瘤T分期为cT2-cT4a-d。分层因素包括：疾病分期（早期T2N0-1，T3N0 vs 局部晚期T3N1，T4Nx，TxN2-3），肿瘤亚型（三阴性 vs luminalB 高风险，即Ki67>20% vs luminalB 中等风险，即Ki67 14-20%）。紫杉醇组患者接受紫杉醇每周方案（第1-3周，每周用药，第4周休息），共4个周期；白蛋白紫杉醇组也采用每周方案（第1-3周，每周用药，第4周休息），共4个周期。在接受完紫杉类治疗后，所有患者均接受4个周期的蒽环类为基础的方案，治疗方案由研究者选择（AC，EC或FEC）。在新辅助治疗过程中，如果患者出现严重的毒副反应，研究者可以决定停止新辅助治疗直接手术。主要研究终点为新辅助治疗后的pCR率；次要终点包括比较luminal B型和三阴性乳腺癌患者的pCR率，接受完紫杉类药物治疗后和手术前的临床缓解率，两个新辅助方案的耐受性。

结果

2013年5月至2015年3月，共筛选了814例患者，其中695例患者符合入组标准，随机分配至紫杉醇组（349例）或白蛋白紫杉醇组（346例）。患者的中位年龄为50岁（范围25-79岁）。最后随访日期为2016年2月12日，所有研究患者均接受了手术治疗，可以评估pCR率。研究入组的患者中，大多数（72%）患者属于cT2，一半的患者腋窝淋巴结阳性。其中170例（24%）患者为局部晚期，219例（32%）为三阴性乳腺癌，476例（68%）患者为ER/PR阳性乳腺癌。研究入组流程图见下图1.

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图1. 研究入组流程图

疗效对比：

紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组的pCR率总结见下表。白蛋白紫杉醇组的pCR率在数字上更高，但两组pCR率无统计学差异（P=0.19）。

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亚组分析：

如下图2所示，在各个亚组患者中，可以观察到白蛋白紫杉醇组pCR率更高，差异有边缘统计学意义。此外，在三阴性乳腺癌患者中，无论是紫杉醇组还是白蛋白紫杉醇组，pCR率均更高，分别为37.3%和41.3%。在luminal B型中等风险的患者中，紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组的pCR率分别为2.0%（1/50）和8.2%（4/49）；在luminal B型高风险的患者中，紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组的pCR率分别为12.0%和15.4%。在纳入治疗，疾病分期，肿瘤亚型，年龄分组的多因素分析中，肿瘤亚型是影响治疗效果的最显著预测因子（OR=4.85；95%CI：3.28-7.18；P<0.001）。单独在luminal B型患者中进行多因素分析，纳入治疗，疾病分期，年龄分组，Ki67（连续型变量），结果显示，Ki67是唯一影响治疗疗效的因子（OR=1.05；95%CI：1.03-1.07；P<0.001）。

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图2. 各亚组患者的治疗疗效

此外，研究还分别在结束4个周期紫杉类新辅助治疗以及手术前进行疗效评估，结果显示，4个周期紫杉类方案结束后，两个治疗组的pCR率无统计学差异，后续序贯蒽环类方案治疗，可以提高1倍的pCR率。其中紫杉醇组由20.1%提高至41.8%；白蛋白紫杉醇组由20.8%提高至42.2%。在接受完4周期紫杉类新辅助治疗后，两组总体的临床缓解率，紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组分别为66.5%和69.4%。在新辅助治疗期间出现疾病进展的患者，紫杉醇组有23例（6.6%，21例局部进展，2例远处转移）；白蛋白紫杉醇组19例（5.5%，16例局部进展，3例远处转移）。

安全性对比：

在治疗过程中，紫杉醇组有27例（8.1%）患者中止治疗，其中12例因为不良反应，10例因为疾病进展，5例为其他原因。白蛋白紫杉醇组有32例（9.5%）患者中止治疗，其中13例因为不良反应，16例因为疾病进展，3例为其他原因。在紫杉类治疗过程中，紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组分别有94.9%和95.5%的患者报道至少出现过1次药物相关不良事件（AE），其中药物相关的3度或以上的AE发生率，两组分别为17.3%和22.3%；严重不良事件，两组分别为2.7%和2.1%。周围神经病变是最常见的AE，任意级别和>=3度的周围神经病变，白蛋白紫杉醇组均显著高于紫杉醇组。>=3度的中性粒细胞减少，白蛋白紫杉醇组也显著高于紫杉醇组，分别为30.6%和19.7%。

结论和点评

在ETNA研究中，白蛋白紫杉醇对比紫杉醇用于HER2阴性乳腺癌新辅助治疗，有提高pCR率的趋势，但白蛋白紫杉醇组中，>=3度外周神经病和中性粒细胞减少的发生率也显著更高。基于本研究的结果，还不能推荐采用白蛋白紫杉醇完全替代紫杉醇用于新辅助治疗。ETNA和另一项白蛋白紫杉醇对比紫杉醇新辅助治疗的临床研究GerparSepto几乎同时设计，研究设计上也有很多相似之处，但两个研究的结果有所不同，在GerparSepto研究中，白蛋白紫杉醇相比于紫杉醇有显著更高的pCR率，此外，在三阴性亚组，HER2阳性亚组以及luminal型亚组中也均观察到差异。两个研究结果有所不同的原因可能是因为紫杉类给药方案（不同剂量强度）的差异。本次仅报道了ETNA研究pCR率的结果，期待后续EFS结果。

参考文献

Comparing Neoadjuvant Nab-paclitaxel vs Paclitaxel Both Followed by Anthracycline Regimens inWomen With ERBB2/HER2-Negative Breast Cancer—the Evaluating Treatment With Neoadjuvant Abraxane (ETNA) Trial A Randomized Phase 3 Clinical Trial.

JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4612. Published online January 11, 2018.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编