作者：DDL
1. EGFR抑制剂概述
酪氨酸激酶抑制剂：
目前上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物（EGFR-TKI）包括厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼，埃克替尼仅在我国被批准上市。副作用：EGFR-TKI类药物最常见的副作用是皮肤反应和腹泻，不过，一个涉及7000多名患者的Meta分析告诉我们，EGFR TKI治疗后出现皮疹的患者与药物反应较好。耐药：EGFR突变的肺腺癌患者对EGFR反应较好，但是通常在用药10-16个月后会出现耐药，耐药的患者中，约有一半产生了第二个EGFR突变——T790M；除了T790M，其他与耐药相关的突变包括：MET基因扩增、PIK3CA突变、HER2扩增、BRAF突变和EGFR扩增，以及其他的一些机制。
EGFR抗体：
抗EGFR类的药物除了经典的TKI类，还有几个非常有前景的EGFR抗体正在临床试验。值得一提的有Necitumumab这个单克隆抗体，它在鳞癌的患者中表现了较好的疗效：在临床III期的SQUIRE研究中，鳞癌NSCLC患者在吉西他滨和顺铂的基础之上使用Necitumumab这个药物，将OS从9.9个月显著提升至11.5个月。除了新药Necitumumab，另外一个EGFR单抗老药——西妥昔单抗在临床III期的FLEX研究中将OS从10.1个月提升至11.3个月。不过，这两个EGFR抗体尚未被批准用于治疗NSCLC。
2. 厄洛替尼临床试验概述
早在2005年，BR21研究就比较了厄洛替尼单药相比于安慰剂在进展期NSCLC患者中的疗效，并且那时就得出了OS显著性差异的结果（6.7m vs 4.7m）；但是接下来几年时间里，厄洛替尼与化疗药物联合使用的试验，结果却是阴云连连，一直没有得到有临床意义的阳性结果；直到2012年EURTAC研究最终结果公布，FDA更新了厄洛替尼在基因突变的肺癌患者中的适应症：该研究发现，EGFR基因19外显子缺失或21外显子（L858R）突变的转移性肺癌患者能够从厄洛替尼单药、而不是铂二联化疗中获益，PFS从5.2个月提高至9.2个月，不过总生存率OS并没有得到显著性差异（22.9m vs 19.5m）。
在下述表格归纳的研究中，值得一提的是，TRIBUTE研究的回顾性亚组分析。这个研究发现，从不吸烟的患者使用厄洛替尼联合紫杉醇和卡铂比那些吸烟的患者有明显优势（22m vs 10.5m），不过，这个结论在CALGB30406中并没有得到确认，在这个CALG30406研究中，EGFR突变阳性的患者在厄洛替尼的基础之上联合化疗，能够将总生存率从31.3个月提高到38个月。最新的OPTIMAL研究，比较了厄洛替尼和吉西他滨+卡铂的差异，这个研究发现肿瘤反应率显著增加（83% vs 36%），PFS也从4.6个月延长到13.7月，OS数据尚未公布。
与EGFR TKI反应相关的临床特征包括：女性、非吸烟者、非鳞癌、亚洲种族、EGFR突变和高EGFR基因拷贝数也与反应率相关。
表1.厄洛替尼重要临床研究汇总
3. 吉非替尼临床试验概述
吉非替尼在全世界90多个国家被批准用于治疗进展期NSCLC，并作为一线标准治疗药物之一。在2015年7月，美国FDA更新批准吉非替尼用于一线治疗EGFR基因19外显子缺失或21外显子（L858R）突变的转移性NSCLC，FDA批准的依据是IFUM临床IV期研究，106名未经治疗的转移性EGFR突变NSCLC，每日服用吉非替尼直到疾病进展，总反应率为50%，中位反应持续时间为6个月。
十年前的临床试验中，吉非替尼在进展期NSCLC患者中的研究结果让人失望，但是那时的临床实验患者未经EGFR基因分层，比如INTACT I和II临床试验。而IPASS试验则是针对亚洲人群的临床三期非劣性试验，比较吉非替尼和卡铂+紫杉醇作为一线治疗哪个更好，入组对象为非吸烟的、新诊断的NSCLC，虽然吉非替尼的反应率较高，但是总生存并未见提高，在接下来的亚组分析中发现，EGFR突变的患者对吉非替尼反应高于化疗，但总生存仍然没差别。此外，另外一个比较吉非替尼和卡铂+紫杉醇方案作为NSCLC一线治疗的研究报道，吉非替尼有较高的反应率，以及较长的PFS时间，但是OS仍然没有差别。
表2.吉非替尼重要临床试验汇总
4. 阿法替尼临床试验概述
阿法替尼是一个口服的、二代小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制EGFR和EGFR2，目前的临床试验已经证实，阿法替尼相比于安慰剂和化疗，能够提高患者生存期。FDA则依据LUX-Lung3研究结果批准了阿法替尼用于一线治疗转移性NSCLC（EGFR 19外显子缺失或21外显子L585R的肿瘤）。
有关阿法替尼的临床3期试验开始于LUX-Lung1这个研究，这个研究发现在经治的IIIB/IV期患者中，阿法替尼相比于安慰剂，能够将PFS提高2个月（3.3m vs 1.1m），但是总生存期OS却没有差别，在阿法替尼用药组中，独立评估的反应率也仅有7%。在接下来的LUX-Lung3和LUX-Lung6研究中，阿法替尼则分别与最常用的两种化疗方案相比较（培美曲赛/顺铂，吉西他滨/顺铂），同样也得出了阿法替尼能够提高肿瘤反应率和PFS的结论，不过，最重要的指标——总生存期OS却一样没有改善；需要特别指出的是，在这两个研究中，尽管在总体人群中阿法替尼的效果没有明显差别，但是19外显子缺失的患者却能够明显获益，但是，在21外显子L585R突变的患者却不能获益。接下来的LUX-Lung8研究，我们终于看到OS的提高：该研究将阿法替尼和厄洛替尼头对头做了比较，发现阿法替尼在OS上提高了1.1个月。
表3.阿法替尼重要临床实验汇总
注：LUX-Lung3和LUX-Lung6这两个研究结果提示，尽管阿法替尼在EGFR L585R-突变阳性肿瘤中和化疗比较并未见到明显差异，但是在EGFR19缺失的患者中则反应率较好。
5. 西妥昔单抗临床试验概述
西妥昔单抗是一个静脉注射的嵌合抗体，直接靶向膜EGFR蛋白。FDA至今仍未批准西妥昔单抗用于治疗NSCLC。不过，一个综合了4个II/III期临床研究的Meta分析结果表明，西妥昔单抗联合以铂类为基础的化疗药物能够将患者的总生存率提高0.9个月（10.3m vs 9.4m）。现在正在进行的SWOG研究比较了西妥昔单抗单药对于EGFR过表达（FISH检测）的患者能否优于化疗。
将西妥昔单抗用于肺癌患者的临床试验最早开始于2008年的LUCAS临床II期试验，这个研究发现表达EGFR的肿瘤的反应率和PFS都较高，因此，2009年就设计了FLEX这个临床III期研究以期待这个结论，这个研究入组的条件是进展期NSCLC且至少有一个EGFR阳性的细胞（免疫组化检测），研究结果显示：虽然PFS无明显差别，但是肿瘤反应率和总生存率（11.3m vs 10.1m）在西妥昔单抗组较高，不过，关于这个试验结果，接下来的亚组分析却显示，亚洲人种的生存期较高，并且和是否使用西妥昔单抗无关，而白人亚组则能够从西妥昔单抗中获益（HR=0.803）。值得注意的是，西妥昔单抗是否有效与患者的EGFR/KRAS基因突变状态无关。另外一个临床III期的BMS099研究，并没有预先选择NSCLC的EGFR状态、不需要做EGFR检测，随机将患者分配至铂二联化疗药物±西妥昔单抗治疗组中，这个研究的试验结果是阴性的，西妥昔单抗并没有进一步提高患者生存（PFS和OS）。
表4.西妥昔单抗重要临床试验汇总
6. 第三代EGFR-TKI临床试验概述
第三代的EGFR-TKI目前主要有两个——AZD9291和Rociletinib（CO-1686），它们都已经被FDA授予突破性治疗药物设计，治疗指征是在标准EGFR-TKI治疗后疾病进展、且含有T790M突变的患者，授予依据是是临床I期研究效果显著，目前这两个药物正在进行临床II期和III期的研究。除了上述这两个药物，其他第三代EGFR-TKI正在进行研究，如：HM61713，EGF816和ASP8273这三个药物的结果近期都在一些会议上见到报道。
表5.第三代EGFR-TKI临床试验汇总
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