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【JCO】CTC数目可以预测转移性去势难治型前列腺癌患者的预后

2017年12月25日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

既往的研究提示，循环肿瘤细胞（CTCs）的数目可以预测晚期乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌的预后。近期发布在《JCO》的一项研究，通过分析大样本量的前列腺癌患者，发现治疗早期CTC数目的变化，可以很好的预测患者的预后。

背景

近年来，转移性去势难治型前列腺癌（mCRPC）的治疗模式发现了重要变革，自2010以来，FDA批准了6个不同作用机制的新药，所有获批的新药均经过Ⅲ期临床验证，可以改善患者的OS。此外，分子机制的研究可以帮助筛选可能从某一新药中获益的人群。既往，在mCRPC患者中进行的临床研究均是依赖前列腺特异性抗原（PSA）变化，如PSA最大降低比列或某特定时点PSA的变化比例，作为疗效评价标志物，尽管这两个指标均不能很好的预测预后。其他的疗效评价指标，如影像学评估骨转移的变化，但也很难预测患者的预后。此外，依靠RECIST标准评价肿瘤病灶最大径的变化也作为疗效评价的指标之一，但使用频率不高。因此，探索可以在早期就能很好预测患者预后的指标非常重要。

多数的转移癌通过血液中单个的循环肿瘤细胞或细胞团进行转移，目前已经开发了一系列的仪器和检测方法可以实现CTC计数和生物学特征检测。其中，CellSearch是唯一获得美国FDA批准用于监测转移性乳腺癌，结直肠癌和前列腺癌疗效变化的方法。既往在mCRPC患者中发现，骨转移患者相比于淋巴结转移患者，CTCs数目更多，可以预测肿瘤负荷。在本研究中，研究中比较了CTC计数和PSA短期内变化（13周）能否预测接受系统性治疗的mCRPC患者的预后。研究纳入了过去6年内5项独立的随机对照临床研究，旨在探索治疗早期CTC数目的下降能否作为患者更长OS的可靠预测指标。如果CTC数目的辩护阿可以作为短期的预测指标，将加速后续新药开发早期临床研究的速度，也能帮助医生在临床实践中制定治疗决策。

方法

研究纳入5个随机对照临床试验，研究入组流程图见下图1，这些研究均以OS作为研究终点。以基线和治疗后13周后CTC计数和PSA水平的一系列变化作为疗效评价指标。研究共探索了8个指标：CTC 0（基线时CTC数目⩾1；13周时为0）；CTC 变化（基线时CTC数目⩾5；13周时CTC数目⩽4）；CTC百分比变化（CTC 30，CTC 50，CTC 70；分别为基线时CTC数目⩾5，13周时CTC数目下降30%，50%和70%）；PSA百分比变化（PSA 30，PSA 50，PSA70；分别为基线时PSA⩾5ng/L，13周时下降30%，50%和70%）。达到这些标志物评估阈值的患者定义为响应者（responders），其他不符合的患者均定义为非响应者（nonresponder）。

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图1. 研究入组流程图

结果

5个研究中共纳入6081例患者，各研究的特征总结见下表1.

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下表2总结了每个临床试验基线和13周时的CTC和PSA数据。从下表可见，患者的CTC数目和PSA水平存在较大的异质性。其中，COMET-1研究入组患者基线时中位的CTC数目和PSA水平最高，这一研究入组的患者均为至少接受过两线系统性治疗的患者；ELM-PC-4研究，入组患者基线时中位的CTC数目和PSA水平最低，这一研究均入组了既往未接受过挽救性系统治疗的患者。

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CTC和PSA的响应率和患者生存的关系：研究者采用加权c-指数来评估CTC和PSA响应终点指标能否很好的区分患者的预后。如下图2所示，X轴代表8个终点指标，Y轴代表加权c-指数，5个临床试验分别用A-Z表示（字母越大，代表这一评估指标越能够更好的精确区分患者）。如图2所示，CTC 0和CTC变化两个评估指标在评估13周响应和非响应者时，区分效果最好。即第13周时CTC数目降为0或减少到阈值（5个）以下，相比于CTC或PSA百分比的变化，能够更好的区分患者的生存差异。CTC 0和CTC 变化的加权c-指数分别为0.81和0.79，而CTC和PSA百分比变化的加权c-指数为0.71-0.74.

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图2. 治疗后的CTC和PSA响应对患者预后的预测作用

除了能够更好的区分患者的预后，CTC 0和CTC变化这两个响应指标更为稳定，在5个研究中，加权c-指数变化不大，见下表3.

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为了进一步显示加权c-指数对患者预后的预测作用，研究者对比了响应者和非响应者的生存曲线，下图3A-E分别代表了5个研究，采用CTC0和PSA50来区分患者的总生存。如图3C所示，ELM-PC-5研究中，采用CTC 0作为响应指标，可以很好区分两组患者的总生存，这与其较大的加权c-指数对应（0.83）。相反，如图3A所示，在COU-AA-301研究中，采用PSA50作为响应指标，响应者只有中等的生存获益，对应的加权c-指数为0.74.

图3A. COU-AA-301研究

图3B. AFFIRM研究

图3C. ELM-PC-5研究

图3D. ELM-PC-4研究

图3E. COMET-1研究

结论和讨论

这一研究在大样本量的患者中验证了以CTC 0作为疗效评价指标，即采用FDA批准的CellSearch系统检测，CTC数目由基线时可以检测到到治疗后无法检测（完全消失），可以很好的预测患者的生存。本研究纳入分析的mCRPC患者基线特征存在较大的差异，有初治的患者，也有既往接受过一线或二线化疗的患者，但CTC 0在不同的患者中都显示出较好的预后预测作用。在新药临床研究中，需要有效的评估患者有临床获益的疗效评价指标，本研究的结果提示，在早期临床研究中，CTC 0是一个非常可靠的疗效评价终点指标。

参考文献

Circulating Tumor Cell Number as a Response Measure of Prolonged Survival for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Comparison With Prostate-Specific Antigen Across Five Randomized Phase III Clinical Trials. Published at jco.org on December 22, 2017.

责任编辑：肿瘤资讯-斐斐