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【JCO】双靶向抗HER2联合内分泌治疗HER2+/ HR+晚期乳腺癌

2017年12月22日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

HER2+/ HR+的乳腺癌约占乳腺癌总体人群的10%，既往研究显示单靶向抗HER2+治疗联合内分泌治疗，对比单纯内分泌治疗可以显著延长PFS。从HER2+患者的治疗经验来看，若采用双靶向抗HER2治疗有望进一步提高疗效。近期，《JCO》杂志发布了一项Ⅲ期临床研究ALTERNATIVE，旨在HER2+/ HR+的晚期乳腺癌中，评估省去化疗的双靶向抗HER2治疗（拉帕替尼+曲妥珠单抗）联合内分泌治疗方案的疗效和安全性。

背景

HER2阳性（HER2+）的乳腺癌约占所有乳腺癌的20-25%，这类患者的预后较差。其中，50%的HER2+乳腺癌为HR+乳腺癌。因此，HER2+/ HR+的乳腺癌约占总体人群的10%。HER2+的晚期乳腺癌，无论其HR状态，通常接受化疗为基础的方案。在HER2+的转移性乳腺癌中，抗HER2靶向治疗，如曲妥珠单抗，拉帕替尼，帕妥珠单抗和TDM-1可以显著改善患者的预后。对于HER2+的晚期乳腺癌，目前标准的治疗方案为双靶向抗HER2治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合化疗（HR+的患者，联合或不联合内分泌治疗）。然而，并不是所有HER2+/HR+的患者都需要或都可以耐受化疗，对于这部分患者，是否可以采用省去化疗的方案，采用双靶向抗HER2治疗联合内分泌治疗？在既往的临床前研究中，研究提示HER2和HR信号通路之间有交互作用，可以介导内分泌耐药。此外，在HER2+/ER+的乳腺癌细胞中，HER2或ER都扮演着重要的角色。如果有效抑制HER2信号，ER将成为细胞增殖的主要驱动信号，可能会介导抗HER2治疗的耐药。因此，在HER2+/ER+的乳腺癌细胞中，同时靶向HER2和ER信号，可以获得最佳的治疗效果。既往，有两个研究已经证实单药抗HER2治疗联合内分泌治疗（省去化疗）的策略用于HER2+/ER+的晚期乳腺癌患者一线治疗，可以取得较好的疗效。在TanDEM研究中，曲妥珠单抗联合阿那曲唑对比单纯内分泌，可以显著延长PFS（4.8个月vs 2.4个月）；EGF30008研究中，拉帕替尼联合来曲唑对比单纯内分泌治疗，也显著延长PFS（8.2个月 vs 3个月）。

对于这一亚型的患者，采用双靶向抗HER2治疗有望进一步提高疗效。既往的临床前研究已经证实，曲妥珠单抗联合拉帕替尼用于HER2+的乳腺癌有显著更强的抗肿瘤效果。在临床研究中，无论是在新辅助治疗还是在晚期乳腺癌患者，双靶向抗HER2都取得了显著更好的疗效。因此，设计了这一Ⅲ期临床研究ALTERNATIVE（EGF114299），旨在HER2+/HR+接受新辅助/辅助/一线曲妥珠单抗+化疗耐药后的晚期乳腺癌患者中，对比拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI（省去化疗的方案）和曲妥珠单抗+AI方案。在研究中，同时还设计了第三组，采用拉帕替尼+AI的方案，探索这一联合治疗方式相比于其他两组是否会有不同的结果。

方法

这是一项Ⅲ期开放的临床研究，患者随机1:1:1接受拉帕替尼+曲妥珠单抗或曲妥珠单抗或拉帕替尼联合AI治疗，分别称为LAP+TRAS+AI组，TRAS+AI组和LAP+ AI组，分层因素包括研究者选择的AI（甾体类或非甾体类）和之前在新辅助/辅助/挽救治疗阶段使用过曲妥珠单抗。主要研究终点为对比LAP+TRAS+AI组的PFS是否优于TRAS+AI组。次要研究终点包括：TRAS+AI组对比LAP+AI组的PFS；LAP+TRAS+AI组对比LAP+AI组的PFS；ORR和CBR（CR+PR+SD>=6个月），安全性，相比于基线生活质量的改变。

结果

1.入组患者的基线特征和接受的研究药物

研究总共入组了355例患者，入组流程图见下图1，3个治疗组患者的基线资料均衡。其中2/3的患者既往新辅助或辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗联合化疗，1/3的患者接受过挽救性的曲妥珠单抗联合化疗（伴或不伴新辅助/辅助阶段的曲妥珠单抗治疗）。在LAP+TRAS+AI组，TRAS+AI组和LAP+ AI组，研究方案为一线治疗的患者比例分别为68%，57%和65%；为二线或以上治疗的患者比例分别为32%，41%和35%。在AI的选择上，最常用的为依西美坦（47%），其次为来曲唑（42%）和阿那曲唑（11%）。

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图1. 研究入组流程图

2.主要终点对比

在LAP+TRAS+AI组和TRAS+AI组共发生137例PFS终点事件后，进行ITT人群的PFS分析。研究达到主要终点，LAP+TRAS+AI组的PFS显著优于TRAS+AI组，mPFS分别为11个月vs 5.7个月，HR=0.62；95% CI：0.45-0.88；P=0.0064。对比LAP+ AI组和TRAS+AI组的mPFS，分别为8.3个月和5.7个月，HR=0.71；95%CI：0.51-0.98；P=0.0361，见下图2。

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图2. 3组的PFS对比

3.亚组分析

在既定的亚组分析中：患者有无可测量病灶，接受AI治疗的药物类型（甾体类vs 非甾体类），在新辅助/辅助或转移性乳腺癌阶段接受过曲妥珠单抗治疗，君显示出LAP+TRAS+AI组的PFS显著优于TRAS+AI组。

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图3. 各亚组患者的PFS对比

4.次要研究终点对比

LAP+TRAS+AI组，TRAS+AI组和LAP+AI组的ORR分别为31.7%，13.7%和18.6%。中位的疗效持续时间分别为13.9个月，8.3个月和11.1个月。临床或疑虑分别为41%，31%和33%。截至最后随访日期，患者的总生存数据尚未成熟，但LAP+TRAS+AI组对比TRAS+AI组，显示出OS获益的趋势，中位OS分别为46个月vs 40个月，HR=0.60；95%CI：0.35-1.04. LAP+AI组和TRAS+AI组的OS分别为45.1个月和40个月（HR=0.82）。三组的OS对比见下图4.

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图4. 三组OS对比

5. 安全性

安全性分析共纳入353例患者，2例未接受研究药物治疗的患者未纳入分析。LAP+TRAS+AI组，TRAS+AI组和LAP+AI组，常见的（≥10%）任意级别的AE分别为腹泻（发生率分别为69%，9%和51%），皮疹（发生率分别为36%，2%和28%），恶心（发生率分别为22%，9%和22%）和甲沟炎（发生率分别为30%，0%和15%）。最常见的不良事件均为1-2度，3个治疗组中3-4度的AE发生率较低（多数<5%），LAP+TRAS+AI组和LAP+AI组3度的腹泻发生率分别为13%和6%。LAP+TRAS+AI组，TRAS+AI组和LAP+AI组严重的AE发生率分别为14%，10%和17%；治疗相关的严重AE发生率分别为5%，2%和4%。

结论和点评

ALTERNATIVE研究在HER2+/HR+的转移性乳腺癌患者中，评估双靶向抗HER2治疗LAP+TRAS+AI是否优于TRAS+AI。这是第一项大型随机对照临床试验，旨在评估省去化疗的联合方案，用于既往接受过内分泌治疗、曲妥珠单抗和化疗的转移性乳腺癌患者中。结果显示，LAP+TRAS+AI方案相比于TRAS+AI显著降低疾病进展风险，各个亚组患者均从3药联合方案中受益。此外，这一3药联合方案的耐受性好，因此，对于HER2+/HR+的晚期乳腺癌患者，如果不能耐受化疗，这一联合方案是一个较好的治疗选择。

参考文献

Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. Published at jco.org on December 15, 2017.

责任编辑：肿瘤资讯-斐斐

2019年05月04日

摄足

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 肿瘤内科

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