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【新英格兰医学杂志】解读乳腺癌遗传学奥秘

2017年12月22日

作者：新英格兰医学杂志

来源：SIBCS

脱氧核糖核酸（DNA）是由不同核苷酸（四种碱基＋脱氧五碳糖＋磷酸）排列组合而成的螺旋双链，可以组成遗传编码模板，带有蛋白质编码的DNA片段即基因。DNA修复功能被癌症的不同遗传因素破坏后，可使癌细胞基因组发生二次突变，那么根据患者的癌细胞是否存在该“基因组瘢痕”进行靶向治疗能否获益？

2017年12月21日，美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》发表英国伦敦大学癌症研究院和皇家马斯登医院尼古拉斯·特纳教授的基础研究临床意义解读，探讨了乳腺癌的DNA修复功能缺陷奥秘。

如今，乳腺癌所致女性死亡率是三十年前的一半，部分原因由于针对表达雌激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）乳腺癌亚型的治疗方法。虽然雌激素受体表达和HER2表达比较常见，但是癌症治疗还有许多其他潜在靶点，其中每种都非常少见，只有百分之几的癌症患者发生。如何找出足够多的罕见乳腺癌患者，以开展治疗新方法的临床研究？解决方法之一即确定罕见癌症具有共同的特征，从而使其被结合用于针对该组患者的临床研究。2017年，《自然·医学》和《自然·遗传学》先后发表两项研究【1,2】，描述了该方法的基础，尤其缺乏DNA修复功能的乳腺癌。

大多数癌症由体细胞（而非生殖细胞）癌症相关DNA突变日积月累引起。不同过程，包括吸烟和紫外线等环境因素、DNA修复机制失活以及其他尚未明确的过程，均可引起获得性（而非先天性）突变。2013年8月，《自然》发表的大型研究发现，各种不同突变过程可以引起不同突变形式，分别代表癌症DNA的不同特征【3】。对于乳腺癌，一种重要的DNA修复形式（同源重组：相同来源DNA碱基序列之间发生的交换和重新组合）失活率较高，引起突变率以及染色体变异率的增加。在正常条件下，这些突变大多数对细胞的功能无影响或可忽略，被称为“乘客”突变，但是少数“司机”突变改变蛋白质功能，引起不受控制的生长、浸润和转移。遗传性乳腺癌基因BRCA1和BRCA2为同源重组DNA修复功能必需，乳腺癌同一DNA修复通路的多种其他缺陷现在也被确定（图1）。

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图1、乳腺癌同源重组DNA修复功能缺陷途径

各个单独突变或表观遗传（外遗传）异常发生率低【1,2】。然而，当这些突变累加起来时，乳腺癌缺乏同源重组DNA修复功能即共同特征。表观遗传：与DNA碱基序列本身无关、但是可以传递给下代细胞、在发育过程中获得、能影响基因表达、也能对表型产生影响，如DNA甲基化、染色质结构改变和环境因素（包括吸烟和紫外线等）对DNA的修饰等。

两个研究组发现【3】由同源重组DNA修复功能缺陷所致突变发生于非常特定的模式或特征（图2），癌症DNA突变特征是确定乳腺癌同源重组DNA修复功能缺陷的有力方法，无论潜在原因如何。2017年10月11日，纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心发表于《自然·通讯》的研究发现其他类型癌症也有类似结果【4】。由于特定药物例如多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂可以针对同源重组DNA修复功能缺陷，故特定药物所致特定类型DNA损伤仅能通过同源重组DNA修复功能进行有效修复；缺乏同源重组DNA修复功能的癌细胞无法耐受该额外损伤，因此死亡（图2）。2017年，这些方法已被发表于《新英格兰医学杂志》的临床研究（OlympiAD）证实对于治疗遗传性BRCA1和BRCA2突变乳腺癌有效【5】。

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图2、突变特征对于治疗乳腺癌的意义

所有癌细胞的DNA获得性（而非先天性）突变来自癌细胞（而非正常细胞）的生殖系DNA（A）。缺乏同源重组DNA修复能力的癌症，其突变发生于具有特定DNA序列的特定模式或特征（橙色）。有超过30种特征反映触发DNA改变（绿色和蓝色，表示其他特征的突变）的不同过程。找出可能缺乏同源重组DNA修复能力的癌症，反过来即可找出能够对特定DNA损伤治疗获益的患者（B）。缺乏同源重组DNA修复能力的癌细胞，不能修复由诸如卡铂化疗和诸如多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂新靶向药物等特定治疗引起的DNA损伤（红色）。受损的DNA积累于癌细胞，最终导致癌细胞死亡。这些癌症的高突变率，也可能使癌症容易受到新免疫疗法刺激细胞毒性T细胞攻击癌症的影响。

突变特征永久地根深蒂固于癌细胞DNA之中，但是肿瘤随着时间不断变化，并对治疗发生反应。对于突变特征的评定，无法区分潜在DNA修复功能缺陷目前是否存在或者肿瘤生长期间可能逆转，尤其对于治疗产生耐药的患者。虽然最近有数据表明，转移性乳腺癌患者的DNA修复缺陷逆转发生率相对较高，但是该耐药机制对于早期乳腺癌患者精准治疗新方法可能的削弱程度尚不明确。

2017年《自然·遗传学》发表的研究【2】也表明了该突变特征如何可以帮助解决不同的临床挑战。遗传性乳腺癌生殖系基因检测经常发现临床意义未知的生殖系DNA序列变异：几乎一直是良性但是偶尔致病的变异。由于此类变异可能引起焦虑，有些患者甚至可能选择不必要的双侧乳房切除术（例如安吉丽娜·朱莉）。现有方法将致病状态归入非常罕见变异并不理想。2017年《自然·遗传学》发表的研究【2】发现基因组特征由癌症缺乏DNA修复功能以及该变异的杂合性丧失（癌症缺失BRCA的所有“正常”等位基因）引起，可能有助于将致病性归入生殖系变异，否则将被归入临床意义未知。该研究此方面虽然有趣，但是最好作为理论依据；在该突变特征可被用于定义临床致病变异之前，需要深入广泛的验证工作。

2017年，荷兰和英国发表于《科学》的研究【6】发现至少有30种其他突变特征反映不同突变过程，其中许多目前没有已知临床意义；故迫切需要确定其潜在临床意义，继而可能揭示新的治疗和预防方法。2017年，《自然·医学》和《自然·遗传学》先后发表的两项研究【1,2】使用了研究型实验室分析方法对突变特征进行检测，现在应该尽快开发可以普及并且可以重复用于确定这些特征的临床型分析方法。根据癌症突变特征对患者进行分类的临床研究，将首先从根据单个癌症基因对患者进行分类的研究中脱离出来。虽然有人会说基因型和表现型是两回事，但是我们现在能够设想，相同的癌症基因组可以具有相同的表现型，这将成为新一代精准医学研究的重点。

参考文献

Davies H, Glodzik D, Morganella S, et al. HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency based on mutational signatures. Nat Med. 2017;23:517-525.

Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49:1476-1486.

Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500:415-421.

Riaz N, Blecua P, Lim RS, et al. Pan-cancer analysis of bi-allelic alterations in homologous recombination DNA repair genes. Nat Commun. 2017;8:857-857.

Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

Drost J, van Boxtel R, Blokzijl F, et al. Use of CRISPR-modified human stem cell organoids to study the origin of mutational signatures in cancer. Science. 2017;358:234-238.