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重磅——前列腺癌精准医学召开“遵义会议”

2017年12月21日

作者：宋刚北京大学第一医院泌尿外科副主任医师

来源：肿瘤资讯

精准医学概念在2015年一经提出，立刻引起了全球科学家和相关机构的极大关注。精准医学是指“将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断和治疗的医学”。三年过去了，在肺癌和乳腺癌中，精准医学发展迅速，肺癌的病理分型甚至包含了基因分型的内容。在泌尿男生殖系统肿瘤中，精准医学一直不温不火。当然，这是指学术上的不温不火，不包括某些企业的“高温”炒作。

其实在前列腺癌研究领域，9年前的一项研究就已经悄悄拉开了精准医学的帷幕。这就是雄激素受体剪切变异体（Androgen receptor variants, AR-Vs）的发现。

罗军（Jun Luo）

博士（Ph.D）

现任霍普金斯大学医学院泌尿外科副教授。主要研究方向为前列腺癌的基因组与遗传学、分子病理学与分子诊断学，已在国际顶级医学期刊如New Eng J Med, Cancer Res，Oncogene，JAMA Oncology，Journal of Clinical Oncology，European Urology上发表多篇极具影响力的论文。在泌尿外科临床转化医学领域取得多项重要研究成果，其早期发现的诊断标记物AMACA已广泛应用于前列腺癌的病理学诊断，其针对血液循环肿瘤细胞（CTC）雄激素受体变异体AR-V7预测前列腺癌新一代内分泌治疗药物阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药性的开创性研究引起业界的广泛关注，被授予多项专利并被誉为近年来前列腺癌液体活检及分子诊断学领域里程碑式的发现。目前为美国霍普金斯大学泌尿外科Hinman Endowed Chair。

较正常的AR，AR-Vs缺乏AR配体结合区。在良性前列腺增生和原发前列腺癌中表现并不明显。AR-Vs在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发生发展中起着重要作用，目前认可的CRPC发生机制包括AR蛋白质高表达、AR基因扩增、AR基因变异以及AR-Vs的出现。AR-Vs越多，CRPC预后越差，但科学家对AR-Vs具体机制尚无统一的共识。

笔者从2015年开始关注雄激素受体剪切变异体，尤其对约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）罗军（Jun LUO）教授报道的7号变异体进行了持续关注。罗教授针对血液循环肿瘤细胞中AR-V7预测前列腺癌新型内分泌治疗耐药性的开创性研究被授予多项专利，并被誉为近年来前列腺癌液体活检及分子诊断学领域里程碑式的发现。笔者获悉在5月的美国泌尿外科学会年会的会前会上，将召开关于雄激素受体剪切变异体最新研究进展的讨论会议。由于会议涉及众多最新研究成果，此次闭门会议不对外开放。会后，由罗军教授等总结并撰写了会议专家共识。几天前，《欧洲泌尿外科杂志》全文照登。为向国内泌尿外科同道介绍此次具有里程碑意义的会议和最新进展，特撰写此文。

5月11日，在美国集科技、文化、历史为一身的马塞诸塞州首府波士顿，由前列腺癌基金会资助的第二届“AR-Vs使命”会议召开。此次会议邀请了AR-Vs领域内的知名专家、学者和相关企业代表，共有18位专家简短报告了各自最新研究成果，与会代表围绕以下三个方面进行了深入的学术交流和探讨。

第一部分：AR-Vs和AR其他突变的检测方法

①组织学检测：

通过RNA原位杂交（RNA in situ hybridization, RISH）和免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）技术，在CRPC患者的原发灶和转移灶组织中均能够检测到AR-V7的mRNA及蛋白质表达增高，而在良性前列腺增生和未开始接受内分泌治疗的前列腺癌患者中却难以检测到AR-V7或其他AR剪切变异体。AR-V7的表达会随着肿瘤的进展显著增高。

②血液学检测

研究证实，利用循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells, CTC）、外泌体、外周血单核细胞甚至全血细胞，均能够在mCRPC患者中检测到AR-Vs（主要是AR-V7）。目前，利用新的CTC技术平台，能够在循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）中检测到AR-V7、其他AR-Vs及其他的基因突变，避免了对转移灶的穿刺活检。但是，这些血液学的检测技术在进入临床应用之前，还需要进一步的分析和研究。

第二部分： AR-V的功能及调节

①AR-V的基因表达调控

ADT治疗后AR或AR-Vs的表达增高，是由于雄激素/AR介导抑制AR基因转录的机制被解除。因此，ADT导致AR-Vs（和AR-FL）的再次激活，可能和雄激素/AR-FL信号通路相同。当然，AR-Vs的表达增高也可能导致完全不同的转录过程和细胞表型。

②AR二聚化和AR共调节因子的作用

AR-V是否发生二聚化，以及AR-V/AR-FL同源和异源二聚体对治疗的影响，是AR-V领域内的一个重要问题。Yan Dong教授发现，AR-V通过DBD/DBD结构域的交互作用发生二聚化，这种二聚化却并不是起细胞核的定位，而是细胞功能调控的作用。

③AR-V可能促进CRPC的进展

目前，关于AR-Vs是否促进CRPC耐药性的产生仍然存在争议。正方认为AR-Vs对其起促进作用，因为在CRPC模型中AR-Vs表达增高，且敲低后能恢复对去势和/或去雄的敏感性；反方则根据AR-Vs是异位表达，且较AR-FL其表达量处于极低的水平，并不认为AR-Vs会促进CRPC的耐药。

第三部分治疗靶点和策略

①靶向AR的氨基末端

AR的氨基末端（amino terminus domain, NTD）是受体中一段特殊的结构域，其独立的转录活化功能在AR的转录和活化中起至关重要的作用。由于NTD是AR及其所有变体均共有的区域，因此针对AR-NTD的治疗可能会从根本上靶向AR，从而有效阻止CRPC的进展。

②新型药物的发展

靶向AR的DNA结合域的药物VPC-14449，能够结合AR-FL、AR-V7 和ARv567es并抑制其功能，进而阻断AR的转录活化。VPC-17005能够阻断AR的二聚化并废除AR的功能，还能够选择性结合AR的DNA结合域，避免了对其他类固醇激素受体如雌激素受体等的影响。

患者服用AR-V7抑制剂——氯硝柳胺后AR表达下调，可能是由一种蛋白酶体抑制剂MG132介导的。氯硝柳胺还能够抑制C4-2B恩杂鲁胺耐药株的生长，并增强阿比特龙/恩杂鲁胺的疗效。目前，氯硝柳胺联合阿比特龙/恩杂鲁胺治疗的Ib/II临床试验正在进行。

通过间接干扰AR-V的功能，如针对其共调节蛋白或下游信号通路，可能是一种有效的治疗策略。其中一种“碰撞激酶抑制剂（Bumped kinase inhibitors, BKI）”能够抑制前列腺癌细胞，可能与其抑制了AR-FL和AR-V7上第81位丝氨酸发生磷酸化有关。

总结和讨论

自从AR-Vs首次报道的9年里，研究已经取得了突破性进展。目前AR-Vs可作为CRPC患者预测和分层的指标，其是否为治疗靶点也在探索之中，但均需要进一步的前瞻性试验，进一步评估AR-Vs的临床应用。基于血液学的检测也需要改进，同时检测AR-V7外的其他AR突变，以更好地指导患者治疗。另外，AR-Vs作为转录因子是如何调控其基因功能的，特别是同源或异源二聚化的机制，需要进一步的研究。

这次会议具有里程碑意义，堪称前列腺癌精准治疗领域的“遵义会议”。前列腺癌精准治疗前途可待！

作者简介：
宋刚，北京大学第一医院泌尿外科副主任医师，副教授，硕士生导师，中国老年医学会肿瘤分会委员，北京市抗癌协会青年委员会委员兼秘书。临床专业特长为泌尿外科疾病的腹腔镜微创治疗。研究方向为前列腺癌的精准诊断和治疗，对磁共振-超声融合前列腺靶向穿刺技术进行改进和创新，对年龄相关前列腺癌的治疗和预后有系列研究，对前列腺癌预后标记物有深入研究。担任《前列腺癌实用指南》副主译，《坎贝尔-沃尔什泌尿外科学(第九版)》主译助理，《中国泌尿外科专科医师培训教程》主编助理。获北京大学第八届青年教师教学演示竞赛(医科类)二等奖。

点此看《欧洲泌尿外科杂志》原文：http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(17)31030-8/fulltext?cc=y=