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【Lancet Oncology】肿瘤浸润淋巴细胞可预示不同亚型乳腺癌预后吗？

2017年12月12日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌患者中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）可以预测新辅助治疗的pCR率。TILs反映肿瘤组织的免疫活化状态，TILs的高低可能预示着肿瘤的免疫活化状态。随着免疫治疗在乳腺癌患者中临床研究的开展，进一步明确TILs对不同亚型乳腺癌患者疗效预测和预后判断的价值，可能为免疫治疗提供思路。近日，《柳叶刀·肿瘤学》杂志发布了一项大样本量的回顾性研究，分析TILs与不同亚型乳腺癌患者新辅助治疗疗效预测和预后的关系。

背景

免疫相关参数，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）可以预测乳腺癌患者接受新辅助治疗的疗效。这一研究结果提示，免疫系统可能会影响化疗的疗效，因此，靶向免疫调节的药物可能是潜在的治疗手段。近期的一项I期临床研究提示，联合传统化疗可以增加免疫检查点抑制剂的疗效。目前，已经有众多大样本队列研究来进一步证实这一结果。对乳腺癌患者分子分型和分子特征的研究，有助于开发创新的调节免疫反应的治疗策略。新辅助治疗的疗效不仅可以直观体现乳腺癌的治疗疗效，还能够预测患者的DFS和OS。尤其是TNBC和HER2阳性的乳腺癌，新辅助治疗后病理完全缓解的患者，预后更佳。

本研究旨在大样本量的乳腺癌队列中，评估TILs和新辅助治疗疗效以及患者预后的关系。另一次要研究终点在于对免疫细胞亚群的分析，发现luminal型HER2阴性患者和TNBC患者之间的差异。

方法

研究纳入德国乳腺癌研究组中关于乳腺癌新辅助治疗的6个随机多中心临床研究：GeparDuo，GeparTrio，GeparQuattro，GeparQuinto，GeparSixto和GeparSepto研究。采用新辅助治疗前的标本评估肿瘤间质中TILs，TILs的评估遵循国际TIL工作小组的指南。TILs评分既采用计数方法，也根据TILs的比例分为3组：低TILs组（0-10%）、中等TILs组（11-59%）和高TILs组（60-100%）。研究假设高TILs的患者接受新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR率）更高，HER2阳性、TNBC和一些高风险的luminal型HER2阴性乳腺癌患者预后更好。主要的研究终点为pCR率（定义为ypT0/ypN0），DFS和OS。

结果

6个研究中共9125例患者，其中3771例患者治疗前的穿刺标本可以进行TILs检测，研究队列见下图1。1366例（37%）患者为luminal型HER2阴性乳腺癌，906例（25%）为TNBC，1379例（38%）为HER2阳性乳腺癌。根据既往的定义，1677例（44%）患者属于低TILs组，1369例（36%）属于中等TILs组，725例（19%）属于高TILs组。高TILs组的患者比例，在TNBC（30%）和HER2阳性（19%）患者中更高，在luminal-HER2阴性（13%）肿瘤中更低，差异有统计学意义（P< 0.0001）。

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图1. 研究队列

TILs与新辅助化疗疗效的关系：

低、中等和高TILs组患者中，取得pCR的患者比例分别为20%，27%和44%，差异有统计学意义（P<0.0001）。进一步分析各个亚型的乳腺癌患者，结果相似。在luminal-HER2阴性患者中，TILs低、中、高三组接受新辅助治疗的pCR率分别为6%，11%和28%；在HER2阳性患者中，分别为32%，39%和48%。在TNBC患者中，分别为31%，31%和50%，差异均有统计学意义（P<0.0001）。结果总结如下图所示A。此外，将TIL作为连续型变量分析，也可以观察到TILs比例与pCR率的正相关性，单因素（下图B）和多因素（下图C）分析的结果见下图。

图片8.jpg

图3A. TILs低中高三组pCR率对比；3B. TILs与pCR率的关系（单因素分析）；3C. TILs与pCR率的关系（多因素分析）。

TILs与DFS和OS的关系：

共2570例患者纳入生存分析，将TILs作为连续型变量分析。在TNBC患者中，TIL的比例和DFS及OS呈显著正相关；在HER2阳性患者，高的TILs与DFS显著相关，但与OS无相关性。在luminal型HER2阴性的患者中，TILs的比例与DFS无关，而TILs低的患者，OS更长，总结见下图4A和4D。多因素分析的结果与单因素相似，见下图4B和4E。但如果多因素分析中加入pCR率，在TNBC乳腺癌中，TILs和DFS及OS的关系不再有统计学意义；HER2阳性乳腺癌中，TILs和OS的关系也不再有统计学意义，见下图4C和4F。

图片9.jpg

图4. TILs作为连续型变量与各亚型患者预后的关系

TILs与DFS的关系：4A（单因素分析）、4B（多因素分析）和4C（加入pCR率的多因素分析）

TILs与OS的关系：4D（单因素分析）、4E（多因素分析）和4F（加入pCR率的多因素分析）

共632例TNBC患者、986例HER2阳性患者和832例luminal型HER2阴性患者进行了K-M生存分析。根据既定的TILs分组，三组患者的DFS有显著统计学差异（图5A），HER2阳性患者的DFS亦有显著统计学差异（5C）。相反，在luminal型HER2阴性患者中，低TILs是DFS预后讲好的指标（5E）。各个亚型患者OS的结果与DFS相当（分别见下图5B，D和F）。

图5. 总体人群的DFS（A）和OS（B）对比。

HER2阳性患者的DFS（C）和OS（D）对比。

Luminal型HER2阴性患者的DFS（E）和OS（F）对比。

结论和讨论

这一汇总分析的结果显示，在不同亚型的乳腺癌患者中，TILs比例与新辅助治疗的pCR率显著正相关；但TILs对DFS和OS的预测作用，不同亚型乳腺癌患者的预测作用不一。这一研究结果提示，调节肿瘤免疫细胞，可能增加患者新辅助治疗的pCR率，改善预后。目前，一项前瞻性的临床研究GeparNuevo，以TIL作为分层因素，前瞻性的评估新辅助化疗联合PD-1抑制剂durvalumab用于TNBC新辅助治疗的疗效。

参考文献

Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol 2017 Published Online December 7, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30904-X.

责任编辑：肿瘤资讯-斐斐

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