EGFR突变被称为“不幸中的万幸”的靶点，PIONEER研究[1]的亚组分析结果证实中国大陆地区的晚期肺腺癌，总体EGFR突变率是50.2%，特别是在女性不吸烟的腺癌患者中其突变率会更高。之所以万幸是因为目前针对EGFR突变的靶向药物已经发展到第四代（第四代EAI045[2]在探索研究阶段，它可用于一代药物耐药且有T790M突变的病人，或者用于AZD9291耐药且有C797S突变的病人），且大部分药物已获批上市，如下图所示：
我今天给大家介绍的是一款二代TKI药物-达克替尼。Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂，与阿法替尼一样，是与EGFR激酶区发生不可逆结合，目前达克替尼还未上市。其实说到这里，大家就会发现达克替尼还是比较尴尬的，在一二三代药物均已获批的情况下，达克替尼作为一个二代药物还没获批上市，其实已没有显著优势。但本着扫除一切知识障碍的努力精神，今天还是先带着大家来看一下达克替尼的一些研究数据。
达克替尼临床数据疗效不明显的分界线
首先，是四项未经分子选择的研究[3]，也就是说入组研究的大部分患者是不存在EGFR突变的，四项研究汇总如下,其中EGFRm代表突变患者数，EGFRw代表野生患者数：
ARCHER1002是一项单臂Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼对既往接受过至少一次化疗或厄洛替尼失败的NSCLC（一线或二线）的疗效，实验没有达到研究终点。在KRAS及EGFR均野生型的患者中，其RRs为5%，PFS为8 weeks，OS为26 weeks[4]。
ARCHER1028是一项随机Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼和厄洛替尼对既往接受过一次或两次化疗失败的没有接受过TKI治疗的NSCLC。该研究达到了主要研究终点，达克替尼VS厄洛替尼，RRs：17% VS 5.3%，PFS：2.86m VS 1.91m。但总生存期无显著差异[5]。
BR.26研究在既往经至少一次化疗和一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的标准疗法治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与安慰剂相比，达克替尼未能显著延长总生存期（OS），未能达到研究的主要终点[6]。
ARCHER1009研究在既往接受过至少一次化疗的晚期非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与厄洛替尼相比，达克替尼未能显著改善疾病无进展生存期（PFS），未能达到研究的主要终点。
达克替尼终有疗效的分界线
再来看一下ARCHER1050研究，这是一项国际多中心的III期临床实验，其目的在于比较达克替尼与吉非替尼的疗效和安全性[7]。此次对研究的人群做了筛选：研究入组了组织学或细胞学确诊的IIIB／IV期NSCLC，至少有1个靶病灶，且靶病灶既往没有接受过放疗。要求患者在入组前接受了EGFR突变检测，肿瘤组织检测患者为EGFR敏感突变（exon19del或L858R突变，伴或不伴T790M突变）。在入组的452名患者中，有231名是中国患者，随机均分到达克替尼组（45mg/天，n=227）和吉非替尼组（250mg/天，n=225）。主要研究终点是PFS，次要研究终点是ORR。
研究结果显示：dacomitinib组和吉非替尼组的中位PFS分别为14.7个月（95%CI：11.1-16.6）和9.2个月（95%CI：9.1-11.0），HR=0.59（95%CI：0.47-0.74），P<0.0001，达克替尼组相对于吉非替尼组延长了5.5个月，如下图红框所示：
两组患者的ORR相当，ITT人群中，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为75%和72%，中位疗效持续时间分别为14.8个月和8.3个月，HR=0.55，95%CI：0.42-0.71；P<0.0001。如下图红框所示：
研究同时进行了不同亚组患者的PFS分析，见下图红框所示，亚裔患者似乎从Dacomitinib组的治疗中获益更多。
ARCHER1050研究结果显示，Dacomitinib的PFS显着优于吉非替尼组，这一研究结果支持Dacomitinib用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗。
纵观以上研究结果可以得出结论，达克替尼能发挥疗效的前提是患者具有EGFR敏感突变，再次达成接受靶向药物治疗前进行基因检测的共识。
再说回到达克替尼这个药物，前文我们也已经提到它是个比较尴尬的药物，首先，作为一个二代药物，三代药物已获批的情况下，它还没有获批；再者，对比看三代药物的PFS，第一代药：9-11个月；第二代药：14-16个月；第三代药：18-20个月；最后达克替尼针对一代TKI耐药患者并无显著疗效[3]，如下图红框所示：
但不管怎么说，达克替尼也让EGFR的靶向治疗有了更多的选择，并且ARCHER1050研究中也显示亚裔患者似乎从Dacomitinib组的治疗中获益更多，因此期待达克替尼在中国的上市。
[1] Shi Y,Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in AsianPatients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of AdenocarcinomaHistology - Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One,2015, 10(11): e0143515.
[2] WangS, Song Y, Liu D. EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitorovercoming T790M and C797S resistance.Cancer Lett. 2017 Jan 28;385:51-54.
[3] J Zugazagoitia, A Díaz, E Jimenez, et al. Second-line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: Focus on the Clinical Development of Dacomitinib.Frontiers in medicine.doi: 10.3389/fmed.2017.00036 S1470-2045(14)70472-3.
[4] Reckamp KL, Giaccone G, Camidge DR, Gadgeel SM, Khuri FR, Engelman JA,et al. A phase 2 trial of dacomitinib (PF-00299804), an oral, irreversible pan-HER (human epidermal growth factor receptor) inhibitor, in patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of prior chemotherapy and erlotinib. Cancer (2014) 120(8):1145–54. doi:10.1002/cncr.28561.
[5] Ramalingam SS, Blackhall F, Krzakowski M, Barrios CH, Park K, Bover I,et al. Randomized phase II study of dacomitinib (PF-00299804), an irreversible pan-human epidermal growth factor receptor inhibitor, versus erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol (2012)
30(27):3337–44. doi:10.1200/JCO.2011.40.9433.
[6 ]Ellis PM, Shepherd FA, Millward M, Perrone F, Seymour L, Liu G, et al.Dacomitinib compared with placebo in pretreated patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NCIC CTG BR.26): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol (2014) 15(12):1379–88. doi:10.1016/
[7] Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)： a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol 2017； 18： 1454–66.
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