乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，近年来在激素受体阳性、三阴性乳腺癌和Her2阳性乳腺癌都取得一些进展。CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的应用、三阴性乳腺癌和Her-2阳性乳腺癌治疗方面均取得显著进展。中山大学孙逸仙纪念医院的刘强、姚和瑞教授、佛山市第一人民医院的庞丹梅教授以及中山大学附属第三医院的刘仁斌教授就以上三大方面的内容进行深入探讨。现将其内容整理成文，以飨读者。
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼秘书
广东省医学会乳腺病分会副主任委员
广东省健康管理协会乳腺病分会副主任委员
中国普通外科杂志编委
中华乳腺病杂志编委
担任多个SCI 期刊的审稿人及国家自然科学基金委的评审人
教授，主任医师，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院
院长助理、肿瘤科副主任、化疗专科主任
乳腺肿瘤医学部内科主任
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会，副主任委员（后任主任委员）
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会，副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会，副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会，副主任委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会，副主任委员
承担国家自然科学基金5项（重点项目1项）
主编《乳腺癌内科治疗》, 副主编《小分子RNA的基础研究与临床应用》
获得国家自然科学奖二等奖（第三完成人）、教育部自然科学奖一等奖（第二完成人）、广东省自然科学奖一等奖（第二完成人）
主办广东省肿瘤转移大会及广东省乳腺癌ASCO会后会
入选2015、2016年岭南名医录（乳腺癌）及2016年羊城好医生（肿瘤科）
佛山市第一人民医院 乳腺肿瘤内科主任，主任医师
广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会常委
广东省健康管理学会乳腺病学专业委员会常委
广东省药学会乳腺专科用药委员会常委
广东省医学会乳腺病学分会委员会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会常委
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会常委
佛山市医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会常委
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
中山大学附属第三医院乳腺疾病诊治中心主任，中山大学博士、哈佛大学附属麻省总院博士后
中山大学外科学教授、主任医师、博士生导师
广东省医学会乳腺病分会主任委员
国际肿瘤整形乳腺癌外科研讨会组委会(韩国)委员
亚洲乳腺癌协作组(日本) 名誉主席
广东省医师协会甲状腺医师分会副主任委员
TOPIC1：CD4/6抑制剂研究进展
主持人（刘强教授）：能否请您谈一谈今年ESMO会议上CDK4/6抑制剂的研究进展（尤其是Monarch-3研究）及其重要临床意义？
姚和瑞教授：近年来，激素受体阳性、Her2阴性乳腺癌的内分泌治疗进展显著，其中内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂颇为引人关注。Palbociclib、Ribociclib以及Abemaciclib是CDK4/6抑制剂的三种明星药物，均有临床研究支持其优异疗效，
今年ESMO会议上报道的Monarch-3研究便是关于Abemaciclib的III期临床研究，其结果令人眼前一亮。该研究涉及22个国家、158个医学中心，随机纳入493例激素受体阳性、Her2阴性晚期乳腺癌。按2:1分入Abemaciclib+阿那曲唑治疗组和安慰剂+阿那曲唑对照组主要研究终点为无进展生存时间（PFS）。
结果显示：单纯阿那曲唑组的PFS为14.7月，Abemaciclib+阿那曲唑的PFS尚未达到。这个结果充分表明在内分泌治疗基础上联合Abemaciclib可显著延长无进展生存时间。此外亚组分析显示：既往采用过内分泌治疗或辅助治疗阶段采用过AI治疗患者的PFS改善更为明显。这个结果提示我们Abemaciclib的优势获益人群更倾向于内脏转移或既往接受过AI治疗的乳腺癌患者。
从三种CDK4/6抑制剂药物的相关临床研究可以看出，三者的副作用存在差异， Abemaciclib的主要副作用为3-4级骨髓抑制，发生率约为21%，明显低于Palbociclib和Ribociclib（3-4级骨髓抑制发生率均在60%左右）。因此Abemaciclib在骨髓抑制方面存在较显著的优势；
1. Abemaciclib的消化道不良反应发生率相对较高，3级腹泻发生率9.5%，但经过剂量调整后，患者可耐受。
鉴于三种CDK4/6抑制剂副作用谱存在差异，因此在副作用管理方面应各有侧重，Abemaciclib的骨髓抑制作用较轻，是其明显优势，3级腹泻发生率虽然高于同类产品，，但经过剂量调整和对症处理患者完全可耐受，是可控毒副反应。因此在临床实践中应有的放矢的加强毒副作用管理，保证治疗顺利进行。
总之Monarch-3研究不但证实了Abemaciclib的疗效，还给出二点重要启示：一是合适治疗人群的选择，二是有的放矢的副作用管理，这样才能保证患者最大程度获益、毒副反应最小。
主持人（刘强教授）：CDK4/6抑制剂给内分泌治疗带来较大的冲击，那么晚期ER受体阳性患者在无进展生存期（PFS）延长的同时，其总体生存（OS）情况如何呢？本次ESMO会议上Monarch-1及Monarch-2研究更新了相关内容，能否请您谈一谈Monarch-1的相关研究结果？
刘仁斌教授：Monarch-1研究是在Monarch-3之前的一项II期临床研究，纳入132例患者，均为ER受体阳性、Her 2阴性的晚期乳腺癌，既往接受过化疗或内分泌治疗，92%患者存在内脏转移。其治疗方案为：Abemaciclib 200mg，Bid 口服。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR）、无进展生存时间（PFS）、总生存（OS）和安全性探讨等。
结果显示：ORR达19.7%，CBR达42.4%；随访18月以上，中位PFS为6个月，中位OS为22.3个月；治疗后病情缓解的患者，其OS明显优于未缓解的患者。部分缓解率可以转化为OS获益。
其安全性及毒性反应结果与既往研究结果一致，约7.6%患者因副作用而治疗中断。这项研究的良好结果促进了接下来的临床研究的进行。
主持人（刘强教授）：Monarch-2研究的结果同样令人关注，那么能否请您解读一下其研究呢？
庞丹梅教授：Monarch-2是一项全球、多中心、随机双盲对照临床研究，2017年ASCO会议公布了部分数据，患者为激素受体阳性、Her 2阴性的晚期乳腺癌，比较氟维司群+Abemaciclib和单药氟维司群的疗效及安全性。ASCO会议上公布的数据显示：氟维司群+Abemaciclib治疗组的PFS达16.4个月，显著优于单用氟维司群组的9.3个月。这一结果超越了以往所有内分泌治疗耐药、激素受体阳性晚期乳腺癌的研究数据。
今年ESMO会议上，Monarch-2研究公布了其探索性队列性研究的数据。共入组44例患者，研究对象为既往未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌。研究组为氟维司群+Abemaciclib；对照组为氟维司群+安慰剂。结果显示：对照组的PFS为23.1个月，研究组的PFS尚未达到。研究组中5%的患者获完全缓解，而对照组无患者获CR。
在安全性方面，腹泻仍然是主要毒性反应，但可通过药物剂量调整来控制腹泻。总之Monarch-2研究显示Abemaciclib联合氟维司群治疗晚期激素受体阳性、Her 2阴性乳腺癌的疗效优异，与其它研究结果一致。
TOPIC2：三阴性乳腺癌的免疫治疗进展
主持人（刘强教授）：近年来，免疫治疗成为恶性肿瘤领域的热点话题，比如在黑色素瘤或者是白血病领域进展非常迅速，在乳腺癌领域同样有不少精彩的研究，在此能否请您结合Keynote086研究来谈一谈三阴性乳腺癌的免疫治疗进展？
姚和瑞教授：目前，对三阴性乳腺癌的了解已经进入到分子分型的时代，可将三阴性乳腺癌分为6个亚型，但其临床治疗仍然存在诸多空白。三阴性乳腺癌患者出现复发转移之后，除化疗之外，可供选择的治疗方案并不多。
近年来，免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibitors）在三阴性乳腺癌的治疗中显示出一定的地位，为患者带来了一缕曙光。目前的免疫检查点抑制剂主要有Pembrolizumab及Nivolumab等。上述药物在恶性黑色素瘤及肺癌等恶性肿瘤领域显示出良好的治疗效果，2017年初，FDA已批准Pembrolizumab作为所有微卫星高度不稳定性实体肿瘤的免疫治疗。
总体而言，三阴性乳腺癌的免疫治疗仍是步履蹒跚。2014年的Keynote012研究初步显示PD-1/PD-L1抑制剂对PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者疗效较好，治疗反应率超过10%，疾病控制率超过20%。这个结果对于三阴性乳腺癌而言可谓不易。今年ASCO会议上Keynote-086研究的初步数据显示：PD-L1阳性或PD-L1阴性与疗效并无显著相关性，其治疗有效率均在5%以下，疾病控制率在9.5%左右。因此其结论是不建议PD-L1作为免疫检查点抑制剂治疗有效的筛选指标。
今年ESMO会议上，Keynote086研究探索性分析了浸润性淋巴细胞表达和治疗反应之间的关联性。结果显示PD-L1阳性和浸润性淋巴细胞均为阳性时，免疫治疗的疾病控制率高达39%。因此认为PD-L1及浸润性淋巴细胞同时阳性的三阴性乳腺癌可从免疫检查点抑制剂治疗中获益。
综上可见，免疫检查点抑制剂治疗需要进行患者人群的筛选，结合今年FDA批准的Pembrolizumab治疗指征及相关研究，目前认为：微卫星高度不稳定性、PD-L1阳性及浸润性淋巴细胞阳性是免疫检查点抑制剂治疗有效的筛选指标。
主持人（刘强教授）：在三阴性乳腺癌的免疫治疗方面，能否请您介绍一下最新研究结果？
刘仁斌教授：三阴性乳腺癌是一种难治性乳腺癌，尤其是晚期三阴性乳腺癌，目前并无特效治疗方法。近年来，抗PD-1/PD-L1等靶向治疗逐渐成为三阴性乳腺癌的研究热点。目前关于三阴性乳腺癌免疫治疗进展中比较有前景的一个研究是患者先采用放疗或化疗诱导治疗，然后抗PD-1药物Nivolumab 3mg/kg治疗，直至疾病进展（PD）。研究结果显示、ORR达24%，中位PFS达3.4个月，中位缓解持续时间（DOR）9个月。该研究还探讨了多柔比星、环磷酰胺、顺铂、放疗以及未处理作为诱导治疗的不同疗效，结果显示：多柔比星诱导组的ORR最佳，达45%，其次为顺铂组，达33%。
从这项研究可得出如下结论：
1. 对三阴性乳腺癌采用放疗或化疗进行免疫诱导是有史以来第一项研究。2. 短暂的免疫诱导联合Nivolumab作为晚期三阴性乳腺癌的治疗可行，可改善患者治疗反应率，使冷肿瘤变成热肿瘤，值得进一步研究。
3. 肿瘤组织中的CD8+的T淋巴细胞比例越高，免疫治疗的缓解率越高。
主持人（刘强教授）：诱导治疗联合免疫治疗可能是未来三阴性乳腺癌治疗的方向之一，在此能否请您谈一谈目前正在开展的LBA14-三阴性乳腺癌诱导治疗后应用纳武单抗（nivolumab）的适应性II期随机、非对照试验TONIC三阴性乳腺癌临床研究？
庞丹梅教授：三阴性乳腺癌的免疫治疗已成为研究热点，今年ESMO会议上公布了三项相关临床研究。
1. Keynote-355是全球多中心、双盲、随机对照III期临床研究，治疗组采用免疫治疗+化疗，对照组为单用化疗（免疫治疗采用帕姆单抗，化疗药物可选择白蛋白紫杉醇或普通紫杉醇、或吉西他滨+卡铂）。。第一阶段主要研究其安全性，第二阶段为随机对照研究，目前正在全球入组患者。
2. Patient-131研究也为全球多中心、III期临床研究，研究组为阿妥株单抗+紫杉醇，对照组为安慰剂+紫杉醇，主要研究终点是PFS，主要入组患者为晚期三阴性乳腺癌。
3. Keynote-522研究，主要针对早期三阴性乳腺癌，采用帕姆单抗联合化疗作为新辅助化疗，具体方案为：研究组紫杉醇（4个疗程）+帕姆单抗，后续EC方案+帕姆单抗（4个疗程），然后再进行手术。对照组为安慰剂+PE/ EC化疗。该研究主要用于早期乳腺癌新辅助治疗，它的主要研究终点是病理完全缓解（pCR）率。
TOPIC3：Her2阳性乳腺癌的的治疗进展
主持人（刘强教授）：通过以上讨论，免疫治疗是三阴性乳腺癌治疗的新希望。那么，Her2阳性乳腺癌靶向治疗方面存在哪些进展呢？本次ESMO会议上有两个相关研究，分别为NOV 120101研究以及ExteNET研究。那么，能否请您谈一谈NOV120101研究的相关内容？
姚和瑞教授：晚期Her2阳性乳腺癌的靶向治疗一直是临床研究的热点话题之一，尤其是赫赛汀治疗后疾病进展的患者，其治疗是很棘手的问题。此类患者的治疗药物包括拉帕替尼、帕唑替尼、TBM1以及来那替尼等。今年ESMO会议上，来自韩国的关于Poziotinib的NOV120101-203研究显示：入组的患者均为平均治疗线数达到4线的晚期患者，Poziotinib的疾病控制率却能达到75%，这是一个令人满意的进展。
但是Poziotinib副作用管理极为关键，主要副作用为黏膜炎，其中口腔黏膜炎发生率高达90%，皮疹的发生率也高达60%左右，此外各种分级的腹泻也是较为常见的副作用。
我们期待Poziotinib进一步的III期的随机对照研究结果，期待有关生物标志物、疗效以及副作用的预测。
主持人（刘强教授）：目前Her2阳性乳腺癌辅助治疗方面，赫赛汀单药治疗1年是金标准。但是，近来包括ExteNET研究等对其提出了挑战，其希望在赫赛汀基础上加用小分子酪氨酸激酶抑制剂以改善疗效。那么，能否请您谈一谈ExteNET研究的相关内容？
刘仁斌教授：ExteNET研究是一项针对Her1、Her2以及Her4酪氨酸激酶抑制剂Neratinib的大型临床研究，其入组的患者为I期、II期和III期的Her2阳性的乳腺癌，既往接受过1-2年赫赛汀治疗，后续再进行1年Neratinib治疗。研究纳入2840例患者，按照1：1分为2组，研究组采用Neratinib 240mg/天治疗，对照组采用安慰剂治疗。
全球495个中心参与该研究，2年随访研究结果发表在去年的Lancet Oncology。结果显示：随访2年，研究组的无侵袭性疾病生存（iDFS）复发事件70例，对照组为109例，两组存在显著差异，即采用Neratinib治疗后，iDFS显著改善。
今年ESMO会议上，该研究的5年随访结果显示：研究组（Neratinib）的5年iDFS达90.2%，而对照组为87.7%，存在统计学差异。5年随访结果同2年结果一致，均显示加用Neratinib能改善iDFS，同时又不明显增加治疗的毒性反应。
主持人（刘强教授）：曲妥珠单抗是目前最常用的抗Her2的靶向药物，其专利已过期，所以其生物类似物都在进行临床研究中。在本次ESMO会议上也有一些报道，在此，能否请您对这些生物类似物的研究进行一个解读，以及请您谈一下您是如何看待这个生物类似物的应用？
庞丹梅教授：曲妥珠单抗是Her2阳性乳腺癌的治疗基石，在各大治疗指南中均被列入。今年ESMO会议上，分别公布了四项关于曲妥珠单抗生物类似物vs原研药的III期临床研究数据，引起了较大关注。其中，美国安进公司公布了其生物类似物与其原研药在安全性及疗效方面的相似性数据，其研究对象为早期Her2阳性乳腺癌患者，该公司已提交申请上市。另外韩国三星公司以及Celltrion公司也进行了曲妥珠单抗生物类似物的III期临床研究，针对早期Her2阳性乳腺癌，同样得出与原研药相似的临床数据，其中一种生物类似物已经通过了韩国药监局批准上市。最后一种为辉瑞公司的生物类似物，其安全性和疗效同样，达到了和原研药物相似的水平。
随着多种曲妥珠单抗生物类似物研发数据的公布，将来肯定会有更多的生物类似物获得批准上市，为更多Her2阳性乳腺癌患者带来疗效方面及经济方面的获益。但值得注意的是应对生物类似物的疗效及安全性等方面进行严格把控。
主持人（刘强教授）总结：
非常感谢各位教授对ESMO会议上乳腺癌部分内容的精彩解读和见解。最后以三句话总结此次会议的内容：
1. CDK4/6抑制剂开启了激素受体阳性、Her2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗的新篇章；
2. Her2阳性乳腺癌的靶向治疗药物越来越多，研究进展非常迅速，希望国内的药物开发研究加快步伐，为患者提供更多药物选择及药物可获得性；
3. 三阴性乳腺癌是治疗难题，免疫治疗可能会给三阴性乳腺癌带来一些希望。同时与免疫相关的分子标志物研究非常重要，期待新的分子标志物的研究进展，给三阴性乳腺癌带来新的希望。
苏公网安备32059002004080号
