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【2017 SABCS】[GS6-05]功能获得激酶库筛查发现FGFR1扩增是ER+乳腺癌对抗激素治疗和CDK4/6抑制剂耐药的机制

2017年11月30日

编译：Aries

来源：肿瘤资讯

背景：

CDK4/6抑制剂已获批联合内分泌治疗用于ER+转移性乳腺癌。本研究旨在探索ER拮抗剂单药及联合CDK4/6抑制剂的耐药机制。

结果：

我们利用慢病毒载体分别转染氟维司群±CDK4/6抑制剂ribociclib经治的ER+MCF7人乳腺癌细胞中559个人激酶开放阅读框（ORFs）。在氟维司群单药或联合ribociclib经治的MCF7细胞中，我们分别发现15和17种与耐药相关的激酶。两组间有10种激酶重复。二次筛查时，用表达有氟维司群/ribociclib治疗靶点的V5标记的慢病毒稳定转染MCF7细胞。已明确5/17种激酶（FGFR1、FRK、HCK、FGR、CRKL）诱导氟维司群/palbociclib及氟维司群/ribociclib耐药。搜查TCGA数据库，这个5基因拷贝数变化或/和表达水平发现只有<15%的 ER+乳腺癌中出现FGFR1扩增或过表达。体外实验表明稳定转导了FGFR1的ER+/FGFR1扩增（amp）MDA-134、CAMA-1和HCC1500人乳腺癌细胞和MCF7细胞与非FGFR1amp的MCF7细胞相比，对雌激素剥夺、氟维司群以及氟维司群/palbociclib相对耐药。这种耐药性可通过FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）lucitanib消除。氟维司群或palbociclib单药可稍微延缓裸鼠上人源ER+FGFR1-amp乳腺癌移植瘤（PDX）的生长。然而，加入FGFR TKI erdafitinib可使PDX生长明显恢复且不引起相关毒性反应及细胞周期停止。FGF-2治疗FGFR-amp细胞可明显诱导CCND1（细胞周期素1）的表达。用CCND1 RNAi寡聚核苷酸下调CCND1后，FGFR-1amp细胞对于氟维司群/palbociclib的敏感性恢复，类似FGFR TKIs的效果。相反，MCF7细胞中CCND1过表达会诱导对雌激素剥夺及氟维司群±palbociclib的耐药性。最后，我们对在CDK4/6抑制剂治疗中出现病情进展的34名患者进行cfDNA的二代测序（进展前和进展后），结果显示在29%进展后标本中可检测出FGFR通路突变：FGFR1扩增（n=7）、FGFR1 N546K（n=1）、FGFR2 N549K（n=1）、FGFR2V395D（n=1）激活突变。

结论：

上述结果显示FGFR通路突变是抗ER治疗±CDK4/6抑制剂耐药的机制。我们断定FGFR通路和ER转录共同诱导的细胞周期素D1过表达导致了药物抵抗。基于此，我们认为ER+/FGFR扩增乳腺癌患者是内分泌耐药的，应该接受ER和FGFR拮抗剂的联合治疗。我们也因此启动了氟维司群、palbociclib和erdafitinib治疗抗雌激素治疗耐药的FGFR1-4扩增的ER+HER2-乳腺癌的Ib期试验。

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