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【2017 SABCS】[GS4-06]临床价值不明的BRCA2突变的致癌风险及靶向治疗敏感性

2017年11月28日

编译：Aries

来源：肿瘤资讯

背景：

具有乳腺癌或/和卵巢癌家族史的年轻的三阴性乳腺癌患者通过基因检测可发现很多特异的临床价值不明确的BRCA2错义突变（VUS）。BCRA2基因VUS主要是错义突变且这类突变与乳腺癌、卵巢癌及其他癌症的相关性尚不明确。我们无法确定胚系BRCA2VUS的致癌风险程度。另外，带有胚系BCRA2VUS或体细胞VUS的肿瘤是否对特定的DNA损伤及DNA交联药物敏感尚不清楚。

方法：

我们利用细胞同源介导的双链DNA修复法（HDR）检测BRCA2基因中DNA结合区域（DBD）的错义突变。该方法已通过致病及非致病的BRCA2错义突变验证，前者的敏感度和特异度均为100%。利用已知致病突变及中性突变的HDR结果分布的平均值和方差评估突变致癌程度。我们还检测了BRCA2错义突变对PARP抑制剂和顺铂的治疗敏感性。

结果：

公共数据库中发现207个BCRA2错义突变，如BRCA转换和ClinVar，通过HDR分析后，其中71个是有害突变，致癌风险>99%；116个是中性突变，中性概率>99%；20个亚效突变，可能是中等致癌风险。由功能实验数据及预测下游蛋白表达水平的测序结果组成的贝叶斯预测模型将有害突变分类为致癌易感突变，中性突变为非致癌突变，其临床价值不大。我们还评估了这些有害/致癌突变对PARP抑制剂和顺铂的治疗敏感性。

结论：

HDR是检测BRCA2VUS的有效方法。功能实验数据联合计算机模型是诠释BCRA2VUS临床意义的有效工具。BRCA2错义突变的HDR功能与靶向治疗疗效显著相关。

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