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【2017 SABCS】 [GS2-02]NF1直接调控ER-α的转录活性

2017年11月27日
编译:Aries
来源:肿瘤资讯

NF1基因中胚系突变失活是1型神经纤维瘤病的致病原因。NF1突变患者是周围神经系统肿瘤及其他癌症(如乳腺癌)的高危人群。肿瘤外泌体测序显示约20%的人类癌症中存在体细胞NF1突变。已知NF1可通过一个巨大分子蛋白中的小片段GAP(GTP酶活化蛋白)使Ras失活。反复错义突变导致GAP失活不常见。但NF1移码(FS)和无义(NS)突变常见,不仅可灭活GAP还可能导致NF1某些未知功能丧失,从而促进肿瘤形成。在既往的SABCS会议上我们曾报道过,在600多名辅助他莫昔芬单药治疗的患者中可发现NF1中FS/NS突变,这是复发的独立风险因素(HR2.6,P=0.03)。体内外试验表明将ER+乳腺癌中的NF1基因沉默后,ER转录活性显著提高从而导致雌二醇(E2)高敏性并将他莫昔芬转化为激动剂。更关键的是,这种转录活性依赖于ER而非NF1的GAP活性。这些发现妥妥地解释了具有NF1基因NS/FS突变患者预后不佳的原因,揭示了NF1在ER调控中从未发现的功能。当存在ER激动剂时,配体结合的ER排斥协同抑制因子、招募协同活性因子,当存在拮抗剂时(如他莫昔芬)则同样出现相反的情况。很多协同调控因子均包含富含亮氨酸/异亮氨酸序列,这可直接结合到ER的配体偶联区域(LBD)。NF1基因中存在数个这类序列,一些在ER通路激活的物种中高度保守,一些在癌症患者(如我们的研究人群)中出现突变。另外我们发现NF1可通过ER LBD和NF1富含亮氨酸区域直接结合到ER上。野生型NF1(非缺乏GAP活性或亮氨酸富含序列的突变型)结合ER形成典型的协同抑制因子,在他莫昔芬而非E2出现的情况下受ER吸引结合到ERE。进一步的临床前研究提示氟维司群对于他莫昔芬或AI耐药的NF1缺失ER+乳腺癌治疗仍有效。当氟维司群联合dabrafinib和trametinib抑制Ras效应因子Raft和MEK时,体外实验可见肿瘤凋亡,体内实验可见肿瘤退缩。

结论:

我们证实了NF1是Ras和ER两个致癌信号通路的负调控因子,同时抑制这两个通路能更有效治疗NF1缺失ER+乳腺癌,这类患者占ER+晚期乳腺癌患者10%,可通过ctDNA检测并指导治疗方案。      

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