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【2017 SABCS】[GS2-01] 晚期乳腺癌中雌激素结合型LncRNA的发现及其特征

2017年11月27日
编译:Aries
来源:肿瘤资讯

在美国,乳腺癌是女性第二最常见初诊癌症及第二主要致死癌症。尽管已明确HR+乳腺癌女性患者能从辅助内分泌治疗获益,但治疗后5年以上仍会出现复发(晚期复发)。目前关于晚期复发的原因仍不明确。现有研究主要聚焦蛋白结合基因忽略了新发现的一类长链非编码RNA(lncRNA),这可能是复发的关键调控因子。再者,目前对lncRNA的认识仍处于非常早期阶段,lncRNA的实际临床应用尚未实现。一些证据显示LncRNAs与蛋白互相作用调节靶基因的表达,可能是癌症生物学表观遗传基因的主要调控因子。因此,我们假设lncRNAs可能与ESR1互为作用调控导致晚期复发的基因。我们从24名晚期复发患者的肿瘤标本中发现了一组新的LncRNAs,利用RIP-Seq在T47D细胞珠中发现了ESR1上结合的转录片段。与ESR1结合的217个lncRNAs中有50个在晚期乳腺癌中表达上调。我们着重上调最显著的lncRNAs并命名为‘Late-Stage relapse ESR1-BoundLncRNA’(LASER-1)。通过部分降解细胞内源性LASER-1保护lncRNA和蛋白的交互作用方便深入了解LASER1和ESR1间的作用机制。随后把保存下来的RNA片段与ESR1免疫沉淀并通过qPCR定量,定位LASER-1中与ESR1交互作用的特异位点。在ER+乳腺癌细胞株中可观察到LASER-1表达上调。值得注意的是,相对于MCF7母细胞株,LASER1在ESR1表达扩增的MCF7 LTED(长期缺乏雌激素的MCF7)细胞株中表达上调。短暂沉默两对高表达内源性LASER-1(包括MCF LTED)的细胞株中的LASER1后可观察到细胞增殖和侵袭减少,表明LASER-1促进致癌基因的表达。LASER-1沉默后的后续基因表达改变了细胞周期关键基因(如p27)的mRNA和蛋白表达水平。本研究首次发现了ESR1结合型lncRNAs可能导致了乳腺癌晚期复发。我们的研究仍在进行中,未来会证明LASER-1是晚期复发乳腺癌的主要调控因子并引入新的治疗靶点。

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