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【2017 SABCS】GS1-05：50%的三阴性乳腺癌为串联重复表型

2017年11月26日

编译：Aries

来源：肿瘤资讯

背景

我们最近发现一个独特的染色体型——串联重复表型（TDP），表现为在大部分三阴性乳腺癌（TNBCs）基因组中广泛存在数百个体细胞的串联重复（TDs）变异。重要的是，我们通过体内外实验观察到具有的TDP肿瘤对顺铂治疗较好，这意味着TDP是铂类药物治疗的一个定量标记物。本研究通过对2700份以上的肿瘤标本进行全基因组测序（WG）进一步验证我们的初步发现。

方法

来自超过30个不同癌症类型研究的2717份肿瘤标本，WG测序定位TD，其中包括254份TNBCs标本。用标准Illumina方案对鼠乳腺癌标本进行WG测序。以992份测试标本中的体细胞TDs的数目、分布及跨度作为TDP分类阈值分辨出高危复发且显著差异的TDP类型，并用于余下肿瘤标本的测序。通过WG突变及拷贝数资料库探讨与每个TDP类型相关的驱动基因，通过重复及离断的基因片段定位热点探讨不同TDPs引起的基因组产物。

结果

我们发现6种不同TD类型，峰值分别在10Kb（组1）、300Kb（组2）、3Mb（组3）或这3种类型的不同组合（mix12,、mix13、mix23）。超过半数的TNBC均带有一种TDP，分别有55%、14%和15%属于组1、组2、组mix12。出现TDP标本的TP53突变率均较无TDP肿瘤的高，每个TDP类型各有特异的额外的基因改变，如组1、组mix12、组mix13中BRCA1缺失，组2中CCNE1扩增，组mix23中CDK12突变等。我们发现，>300KbTDs引起致癌基因的重复或10KbTDs对抑癌基因的双重切断干扰特异癌基因网络后容易形成不同的TDP。实际上，TNBC TDP组1中PTEN、RB1和MLL3等抑癌基因常受TDs干扰，而组2肿瘤标本常表现为MYC和MALAT1等致癌基因的重复突变。最后，通过18个鼠乳腺癌模型（GEMMs）的WG分析，我们首次证明TP53和BRCA1的同时缺失导致了TDP组1类型。

结论

我们的研究明确了TDP组1类型的驱动基因。虽然不同TDP类型的体细胞基因改变存在差异但均伴有TP53突变。约50%TNBC中出现广泛TD形成，这类型的TNBC对顺铂治疗敏感度高，可从一线铂类化疗方案获益。

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参考文献

[GS1-05] Tandem duplicator phenotypes define 50% of triple negative breast cancers