主任医师、医学博士、硕士研究生导师
河南省肿瘤医院乳腺肿瘤研究所 所长
河南省肿瘤医院乳腺科、河南省乳腺病诊疗中心 副主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 副主任委员
中国医师协会乳腺疾病培训委员会 常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会 主任委员
郑州市抗癌协会 副理事长
阿那曲唑、他莫昔芬单独或联合的ATAC (arimidex，tamoxifen，alone or in combination) 研究比较了第3代非甾体芳香化酶抑制剂阿那曲唑与他莫昔芬作为激素受体阳性绝经后早期乳腺癌初始5年内分泌治疗用药的疗效及安全性。该研究是全球规模最大、随访时间最长的辅助内分泌治疗的临床研究之一，其在芳香化酶抑制剂辅助治疗早期乳腺癌中具有里程碑式的意义。柳叶刀肿瘤杂志（Lancet Oncol.2010 Dec;11(12):1135-41）上报道了ATAC临床试验随访120个月的结果。
方 法
该临床试验在全部随机患者（阿那曲唑n=3125，他莫昔芬n=3116）和激素受体阳性患者（阿那曲唑n=2618，他莫昔芬n=2598）中应用比例风险模型进行评估，主要观察终点是无病生存期（DFS，Disease-free Survival），次要观察终点是复发时间（TTR，time to recurrence），远处复发时间(TTDR，time to distant recurrence )，以及总生存期（OS，over survival），复发或无复发死亡。至于安全性分析，在治疗完成后仍以盲法方式继续收集骨折及严重不良事件的数据（安全性评估人群：阿那曲唑n=3092，他莫昔芬n=3094）。
ATAC试验的药效分析建立在意向性治疗人群（阿那曲唑治疗组3125例 vs 他莫昔芬治疗组3116例）和激素受体阳性的亚群（阿那曲唑治疗组2618例 vs 他莫昔芬治疗组2598例）之上。
结 果
该临床试验中位随访期120个月时（0-145个月）。在意向性治疗人群中，与他莫昔芬组相比，阿那曲唑组的DFS (HR=0.91, 95%CI: 0.83-0.99，p=0.04) ，TTR (HR=0.84, 95%CI: 0.75-0.93，p=0.001) 和TTDR (HR=0.87, 95%CI: 0.77-0.99，p=0.03) 均显著延长。在激素受体阳性患者中，结果显示：与他莫昔芬组相比，阿那曲唑组的DFS (HR=0.86, 95%CI: 0.78-0.95，p=0.003) ，TTR (HR=0.79, 95%CI: 0.70-0.89，p=0.0002) 和TTDR (HR=0.85, 95%CI: 0.73-0.98，p=0.02) 均显著延长。
有较弱的证据显示，激素受体阳性患者中，阿那曲唑组的复发后死亡数较他莫昔芬组为少 (HR=0.87, 95%CI: 0.74-1.02; p=0.09) ，但两组的总死亡率无明显差别 (HR=0.95, 95%CI: 0.84-1.06，p=0.4) 。
在治疗期间，阿那曲唑组患者的骨折发生情况比他莫昔芬组患者更为频繁 (451 vs 351；OR=1.33，95%CI: 1.15-1.55，p<0.0001) ，但在治疗后的随访阶段，两组的骨折发生率类似 (110 vs 112；OR=0.98，95%CI: 0.74-1.30，p=0.9)。两组之间其他癌的发生率是相似的（具体见表1）。
表1
结 论
与他莫昔芬相比，阿那曲唑用于激素受体阳性绝经后乳腺癌患者的初始治疗有更好的疗效和耐受性。
点 评
一、有效性：
ATAC试验的结果显示：随着随访时间的延长，两组DFS、TTR、TTDR及CLBC的绝对差异渐显，在激素受体阳性患者中，以TTR为例，中位随访5年时两组之间的绝对差异为2.7%，随访10年时则升至4.3%，这个结果很重要，因为其表明初始应用阿那曲唑治疗者能长期受益，即使是治疗结束后阿那曲唑组仍较他莫昔芬组明显减少复发。
其次，ATAC试验120个月中位随访显示，远处复发较68个月时增加了51%（1053例 vs 699例）；在激素受体阳性患者中，与他莫昔芬组相比，阿那曲唑组的远处转移明显降低（17.7% vs 15.1，p=0.02），绝对获益为2.6%。
另外，ATAC试验120个月的随访结果显示，两组之间总生存率无明显差异。究其原因，总生存率包含了乳腺癌的特异性死亡及乳腺癌的非特异性死亡。在本次分析中，总死亡率的46%（阿那曲唑组）和41%（他莫昔芬组）都是非乳腺癌死亡，这一定程度上掩盖了由乳腺癌引起的特异性死亡率。这种影响通过研究复发后死亡得到部分补偿。值得注意的是，ATAC试验中，阿那曲唑组远处复发明显减少，这可能导致乳腺癌特异性死亡的真正减少。
二、安全性：
阿那曲唑的安全性是肯定的。在治疗期间，阿那曲唑组患者的骨折发生率比他莫昔芬组患者更为频繁 (451 vs 351；HR=1.33, 95%CI: 1.15-1.55，p<0.0001) 。但在治疗后的随访期间，两组的骨折发生率类似。这说明阿那曲唑骨折发生风险的增加仅在治疗期内，治疗结束后不再增加其发生率。
整个随访期间，与治疗相关的严重不良事件，阿那曲唑组比他莫昔芬组更为少见（阿那曲唑组223例，他莫昔芬组369例，OR=0.57，95%CI：0.48-0.69，p<0.0001），但在治疗完成后两组相近（66 vs 78；OR=0.84，95%CI：0.60-1.19，p=0.3）。尤其是阿那曲唑治疗组子宫内膜癌的发生率较低（6 vs 24）。但阿那曲唑组结直肠癌（66 vs 54）和肺癌（51 vs 34）的发生率较高，黑色素瘤（8 vs 19）和卵巢癌（17 vs 28）的发生率较低。这些差异可能是由随机变异引起，也可能是真正的差别，我们期待其他芳香化酶抑制剂试验研究结果的公布。
他莫昔芬可能会增加脑血管意外的发生，之前的报道中他莫昔芬组脑血管意外的发生率明显高于阿那曲唑组，但在ATAC试验中长期随访两组之间并没有太大的差异（1.1% vs 1.2%）。这表明他莫昔芬脑血管事件风险的增加仅在治疗期间内。
与他莫昔芬治疗组相比，阿那曲唑治疗组热潮红、妇科症状、子宫切除和静脉栓塞的发生率较少，而关节痛、其他关节症状、腕管综合征发生率较高。
总之，ATAC试验10年随访结果分析强化了5年阿那曲唑治疗用于激素受体阳性绝经后乳腺癌女性的初始治疗的依据，确定了芳香化酶抑制剂作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位。
苏公网安备32059002004080号
