尽管细胞周期素依赖性激酶（CDK）早在20年前就已经被发现，但是早期研制的CDK抑制剂的毒性均较高。现在，新一代选择性的CDK4/6抑制剂已经进入了临床应用阶段，用于乳腺癌患者的治疗。
这些新药也拟在K-RAS突变的恶性肿瘤患者中进行尝试。初期的研究结果表明其前景良好，但是在K-RAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床研究JUNIPER中，CDK4/6抑制剂abemaciclib却未能达到研究终点。
不过，一次临床研究的失败可能不代表这条路走不通。那么，K-RAS突变与CDK4/6究竟有什么渊源呢？目前CDK4/6抑制剂在哪些K-RAS突变的肿瘤中正在进一步探索呢？请看Burns教授如何详解K-RAS与CDK4/6。
基础机制：联合表达预示肿瘤发展，抑制CDK4/6加速癌细胞衰老
由于K-RAS是人类恶性肿瘤中最常见的驱动基因之一，所以对于K-RAS基因的靶向治疗的需求愈发迫切。
CDKs和KRAS信号均在癌症发生发展过程中具有重要作用。CDK4/6可以通过Cyclin D磷酸化视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白，介导肿瘤细胞从G1期向S期转化。CDK4/6的活性由INK4家族调节，INK4-CDK4/6-cyclin D轴经常在肿瘤细胞中基因性或外成性的改变。
并且，CDK4/6活性可能与抑制衰老和维持转化细胞的作用。
K-RAS突变是疾病发生发展时出现的最早、最重要的驱动基因之一。当K-RAS基因突变时，MEK/ERK、PI3K/AKT等下游通路，均会持续性激活。
K-RAS突变激活与20%的人类肿瘤发生相关。大多数K-RAS突变为第12号、13号密码子的点突变，与EGFR单抗疗效呈副相关。
KRAS突变患者可以通过PCR为基础的方法进行检测，常用方法包括等位特异性PCR、实时PCR和核酸测序等方法。
最近也有研究检测外周血中ctDNA的K-RAS突变状态，与组织检测可以得到相似的结果。至少5%的样本有非野生条带即可考虑为K-RAS突变。
K-RAS突变肿瘤中，约30%为肺腺癌，与K-RAS野生型肿瘤相比的预后更差。持续的RAS通路激活导致了更多突变的产生，进一步造成增殖、最终恶变。
K-RAS介导的肺腺癌模型中，CDK4的活性在肿瘤进展中扮演重要角色。CDK4和RAS联合表达能够诱导视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白的磷酸化，进一步导致侵袭性肿瘤的发生。更重要的是，CDK4的敲除可以导致KRAS表达的细胞选择性衰老，这提示CDK4抑制剂可能是K-RAS突变NSCLC患者的选择之一。
约50%的结直肠癌（CRC）患者中有K-RAS突变，并可以导致RAF/MEK/ERK信号通路的持续性激活。K-RAS突变提示应用抗EGFR药物效果不佳。K-RAS突变的患者的治疗选择较少，目前没有成功针对K-RAS基因突变的靶向药物。
临床应用：希望与失败并存
从2015年2月开始，FDA先后批准了3个CDK4/6抑制剂用于激素受体（HR）阳性，HER-2阴性的进展期/转移性乳腺癌患者。雌激素受体传导通路与Cyclin D1-CDK联系密切，可能与乳腺癌细胞对抗增殖药物的敏感性相关，尤其是联合内分泌治疗时。不但如此，这些药物也在K-RAS突变的肿瘤中做出了很多尝试。
Abemaciclib
Abemaciclib是CDK4/6抑制剂在K-RAS突变肿瘤临床研究中发展最远的一个。它是一种小分子CDK4/6抑制剂，对CDK4有更好的选择性。Abemaciclib可以通过组织磷酸化、使视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白功能性失活，达到一致细胞周期进展的作用。
前临床探究提示，CDK4的抑制对K-RAS突变的肺癌细胞是致命的。一项入组了225例患者的临床研究，将abemaciclib应用在乳腺癌、NSCLC、胶质母细胞瘤和黑色素瘤患者中，探究了CDK4/6抑制剂在K-RAS突变NSCLC患者中的药代动力学、安全性、临床活性等结果。
68名NSCLC患者入组，29名有K-RAS突变。结果表明，K-RAS突变患者的疾病控制率为55%，野生型为39%。这些结果说明，K-RAS突变较野生型NSCLC患者对abemaciclib更为敏感。
为了将最初的成功进一步推进，他们在2014年开展了JUNIPERⅢ期临床研究。该研究应用abemaciclib+最佳支持治疗对比厄洛替尼+最佳支持治疗，在既往接受过多线治疗的Ⅳ期NSCLC患者中进行。
患者被随机分入abemaciclib 200mg q12h组或厄洛替尼150mg qd组，主要研究终点为OS，次要研究终点为无进展生存（PFS）时间和客观缓解率（ORR）。
遗憾的是，这项研究未能达到主要研究终点。但是相关企业表明，对照组的OS超过了根据既往数据的预期。同时，另一项研究表明，abemaciclib单药可以获得较好的PFS和OS，相关数据会在2018年的国际会议上发表。
“虽然目前大多数的KRAS突变进展期肺癌患者的数据不够好，但是我们仍对abemaciclib治疗这种肺癌时的抗肿瘤活性持乐观态度。”
“Abemaciclib在NSCLC患者中的研究和其他癌种的研究也在继续。目前，正在进行一个Pembrolizumab联合abemaciclib的对Ⅳ期NSCLC、HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者中的3臂Ⅰ期临床研究。”
Palbociclib
3月31日，美国FDA批准了Palbociclib联合AI应用于HR阳性，HER-2阴性的转移性/进展期乳腺癌的一线治疗。数据来源主要为2015年和2016年两年FDA授予该药物扩大适应证的加速评审资格。
至于K-RAS野生患者，palbociclib在CRC和NSCLC中均获得了较好效果。
在K-RAS突变CRC的前临床研究结果表明，该药物可以有效抑制细胞增殖。患者来源的移植瘤模型中也表明，联合MEK抑制剂和palbociclib可以使肿瘤消退。
2017年ACCR年会中表明，palbociclib和PD-0325901（一种MEK抑制剂）可以在K-RAS突变的NSCLC中显著提升患者的PFS。
分开正在独立进行的另一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究探究palbociclib和PD-00325901或binimetinib（另一种MEK抑制剂）在K-RAS突变 NSCLC患者中的疗效与安全性，表现出了较好的抗肿瘤活性和可接受的不良反应发生率。
所以，CDK4/6抑制剂用于K-RAS突变患者以后也可以在联合治疗中进一步探索。就像其他所有激酶抑制剂一样，CDK4/6抑制剂也不会是治愈性的，肿瘤细胞最终会找到耐药的办法。对于耐药机制确定对于下一步治疗策略的设计也十分重要。
1. Scientists discover new therapeutic target for lung cancer driven by KRAS [news release]. Dallas, TX: UT Southwestern Medical Center; July 28, 2016. utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2016/kras-lung-cancer.html. Accessed October 4, 2017.
2. Matikas A. Mistriotis D, Georgoulias V, Kotsakis A. Targeting KRAS mutated non-small cell lung cancer: A history of failures and a future of hope for a diverse entity. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;110:1-12. doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.12.005.
3. Investigational drug abemaciclib shows promising activity against several cancer types [news release]. Boston, MA: Dana-Farber Cancer Institute; May 23, 2106. www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2016/investigational-drug-abemaciclib-shows-promising-activity-against-several-cancer-types/. Accessed October 4, 2017.
4. Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, et al. Efficacy and safety of abemaciclib, an inhibitor of CDK4 and CDK6, for patients with breast cancer, non-small cell lung cancer, and other solid tumors. Cancer Discov. 2016;6(7):740-753. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0095.
5. Lilly reports topline results from phase 3 JUNIPER trial evaluating Verzenio (abemaciclib) in KRAS-mutated, advanced non-small cell lung cancer [news release]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; October 10, 2017. www.prnewswire.com/news-releases/lilly-reports-topline-results-from-phase-3-juniper-trial-evaluating-verzenio-abemaciclib-in-kras-mutated-advanced-non-small-cell-lung-cancer-300533543.html. Accessed October 12, 2017.
6. Lee MS, Helms TL, Feng N, et al. Efficacy of the combination of MEK and CDK4/6 inhibitors in vitro and in vivo in KRAS mutant colorectal cancer models. Oncotarget. 2016;7(26):39595-39608. doi: 10.18632/oncotarget.9153.
7. CDK4/6 inhibitors: where they are now and where they are headed in the future. The ASCO Post website. www.ascopost.com/issues/may-10-2017-ce-supplement-cdk46-inhibitors/cdk46-inhibitors-where-they-are-now-and-where-they-are-headed-in-the-future. Published May 10, 2017. Accessed October 4, 2017.
苏公网安备32059002004080号
