深圳市人民医院乳腺外科 主治医师
深圳市医学会乳腺病专业委员会 秘书
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会 委员
美国西北大学西北纪念医院乳腺中心 访问学者
深圳市人民医院乳腺外科 主任医师
中山大学附属第一医院 甲乳外科 硕士
深圳市医学会乳腺病专业委员会 常委
美国西北大学西北纪念医院乳腺中心 访问学者
年龄是乳腺癌一个独立的高危复发死亡因素，年轻的乳腺癌患者预后差。
在美国，大约6%到7% 的乳腺癌患者年龄小于40岁，而且乳腺癌是这个年龄段女性因癌症死亡的首要因素1。在我国，2015年中国癌症统计数据显示：乳腺癌是45岁以下女性最常见癌症死因2。先前的研究显示，即使年轻患者比年长患者接受更强的辅助治疗方案，但是年龄仍然是乳腺癌复发及死亡的危险因子3。在各年龄层，激素受体阳性、HER2阴性的患者均占了大部分，但是与年龄大的患者相比，年轻的乳腺癌患者较易患高级别，激素受体阴性，高增殖性，并伴有淋巴血管侵袭的肿瘤。越来越多的证据表明，年轻的患者更易患侵袭性较强的分子分型，例如三阴性乳腺癌及HER2过表达型乳腺癌4-6。（图1）
图1
年龄在不同分子分型的乳腺癌均是高危因素吗？
既往的一些小样本的研究显示，在考虑不同分子分型的因素以后，年龄对预后的影响对不同分型的乳腺癌是不同的7。而2016年发表在JCO上的一项大样本的回顾性研究引起了广泛的关注8。该研究的入组人数是迄今为止入组人数最多的，在考虑了当代不同分子分型乳腺癌的条件下，分析了年龄与乳腺癌死亡率的相关性。研究总结了美国8家NCCN指定的乳腺中心从2001年到2007年间17575例早期乳腺癌患者的资料，中位随访时间为6.4年，其中年龄小于40岁的患者共计1916名。研究者应用COX回归模型进行多因素分析，结果显示，与51至60岁的患者相比，发病年龄＜40岁Luminal A型及Luminal B型的乳腺癌患者的死亡风险显著增高（HR分别为2.1和1.4），而三阴性及HER2阳性患者的分析结果无统计学意义（图2）。
图2
另外一项发表在BCRT上的研究则着眼于绝经前患者，该研究回顾分析了加拿大英属哥伦比亚地区诊断于1986年到1992年期间的1101名，以及2004年到2007年的1945名年龄小于50岁的绝经前不同分子分型的患者9。结果发现，在现代规范化疗及抗HER2靶向治疗的条件下，在三阴性乳腺癌及HER2阳性乳腺癌患者中，年龄并非高危复发的因素。其5年的无复发生存及总生存均无显著差异。（图3）
图3
而对于激素受体阳性的管腔亚型，即使在当代规范的化疗及5年他莫昔芬内分泌治疗的情况下，年龄＜40岁的Luminal型患者5年的RFS及OS均显著差于年龄在40到50岁患者。（RFS：79% vs. 92 %，P＜0.001 ；OS：89% vs. 95 %，P＜0.001)。（图4）
图4
从以上研究我们发现，虽然年轻的患者较易患侵袭性强、预后较差的乳腺癌亚型，但是按不同分子分型进行分层分析发现，在三阴性及HER2阳性乳腺癌患者中，年轻并非高危复发因素，而对于激素受体阳性的管腔亚型，年轻确实是独立的不良预后因子。
年龄<40岁Luminal型乳腺癌患预后较差可能的原因是什么？
以上两项研究的讨论部分，研究者提出了自己观点。第一，年轻的患者内分泌治疗依从性较低，有较高比例的患者未严格完成内分泌治疗，因此减弱了内分泌治疗的获益。第二，由于他莫昔芬在早期仅用于绝经后患者，研究中纳入的部分年轻患者未接受内分泌治疗，因此并未从5年的他莫昔芬治疗中获益。第三，年龄<40岁患者化疗相关性绝经的几率要小于年龄>40岁的绝经前患者，而且由于卵巢功能抑制（OFS）在早期并不是常规内分泌治疗的选择之一，因此，年龄＜40岁的年轻患者卵巢功能的存在，可能是其中一个重要的高危因素。
在化疗及5年他莫昔芬治疗的基础上再加上OFS确实可以显著改善年轻激素受体阳性型乳腺癌患者的预后。
早在2007年，一项Meta分析的结果显示，年龄是影响OFS治疗预后的关键因素；在年龄<40岁亚组，在化疗+TAM或TAM的基础上，加用OFS，可减少25.2%的复发风险和28.3%的复发死亡风险，而在年龄>40岁亚组并无显著获益10。（图5）
图5
近两年受到广泛关注的SOFT研究中，年龄<35岁亚组仅行TAM组5年无乳腺癌复发率为67.7%，OFS＋TAM组为78.9%，OFS治疗获益非常明显，绝对获益达到了11.2%；而OFS+AI可以进一步将五年无乳腺癌复发率提高到83.4%11。虽然这一结果仅仅是亚组分析，且这一亚组仅为350例，但这也是迄今为止，单个研究中针对这一人群最大样本的前瞻性研究数据。（图6）
图6
基于TEXT&SOFT研究，Regan MM等根据复发风险综合评估，提出了对于绝经前激素受体阳性（HER-2阴性）的患者量化评分，即STEPP分析(Subpopulation Treatment Effect Pattern Plots)，STEPP分析的终点指标为无乳腺癌间期（BCFI），采用了Cox模型计算复发风险复合评分（共包括7个临床病理因素：年龄、淋巴结状态、肿瘤大小、ER表达情况、PR表达情况、肿瘤分级、Ki67表达）12。分析结果显示，绝经前激素受体阳性（HER-2阴性）的整体患者人群的复发风险复合评分中位值为1.59，复合评分较高的患者5年无乳腺癌间期(BCFI)越短，联合OFS的获益更多。从下图中可以看到，单项复发评分最高分别是年龄<35岁；4个及以上淋巴结转移；肿瘤分级2到3级。（图7）
图7
而SOFT研究中<35岁的患者有93%均超过中位复发评分1.59，那么对于这组患者，辅助OFS联合AI较他莫昔芬单药治疗的5年无乳腺癌生存绝对获益至少在5%以上，而且这其中的大部分患者绝对获益可以达到10%~15%。（图8）
图8
总的来说，对于激素受体阳性型的管腔亚型乳腺癌患者，年轻确实是独立的高危复发死亡风险因素，其中一个可能的原因便是卵巢功能的存在。而现有的数据证明，在5年的他莫昔芬治疗基础上加用OFS或OFS+AI确实能改善这类年轻高危患者的预后。或许除了OFS以外，我们还可以通过对其延长内分泌治疗的时长，或对其加强化疗来进一步提高其总生存，但由于现有的研究极少入组年轻的患者，因此仍需要我们通过进一步的研究来指导临床实践。
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