14 HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识
HER2是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一个靶向抗HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破。2007年拉帕替尼作为晚期乳腺癌二线治疗药物在欧美批准上市，2013年已在中国上市。帕妥珠单抗和T-DM1也已经在国外上市，尚未进入中国大陆。为了更好地推广规范的HER2检测，准确评估患者预后，更大地发挥抗HER2的靶向治疗药物使用的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员，根据现有国内外研究结果讨论后达成以下共识。
14.1 标准HER2检测和结果判定
⑴HER2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是抗HER2药物的预测指标。
⑵靶向抗HER2药物治疗适应证是HER2阳性浸润性乳腺癌。
⑶HER2阳性的定义，是标准免疫组织化学3+，或ISH阳性。
⑷如果患者免疫组织化学检测显示HER2为3+，可以直接判断为HER2阳性；如果免疫组织化学检测HER2为2+，应该再进行ISH检测阳性以明确。如果标准实验室免疫组织化学检测结果HER2为1+或HER2为0，则判断为HER2阴性。
⑸HER2阳性判断也可以通过ISH检测。在合格实验室进行的ISH检测，按照ASCO/CAP标准，HER2/CEP17比值大于等于2.0或HER2基因拷贝数大于等于6则可判断为HER2阳性；比值小于2但HER2基因拷贝数为4～6为结果不确定，病理专家宜增加计数细胞数量重新进行ISH检测，或结合免疫组织化学结果判断。
⑹对于HER2/CEP17比值大于等于2.0，但平均HER2拷贝数/细胞小于4.0的病例是否应该视为ISH阳性目前尚存争议；建议对这部分病例在报告中加以备注，提示目前的争议，建议临床医师参考免疫组织化学检测结果并与患者进行必要的沟通。
⑺如果患者病情发展不符合HER2阴性患者特点，临床认为有可能是HER2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议重新检测HER2，可以用原发肿瘤标本，但提倡复发病灶再活检，方法可以用免疫组织化学或ISH。
14.2 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗原则
14.2.1 治疗原则
⑴HER2阳性复发转移乳腺癌，首选治疗应该是抗HER2为基础的治疗，根据患者激素受体状况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大受益。在一线治疗中，曲妥珠单抗联合化疗疗效和安全性优于拉帕替尼联合化疗。
⑵曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。NCCN指南推荐HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合紫杉类药物，帕妥珠单抗在中国尚未上市。其他可选方案包括T-DM1，以及曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛。曲妥珠单抗联合紫杉醇的同时也可加用卡铂进一步提高疗效。曲妥珠单抗也可联合长春瑞滨、卡培他滨等其他化疗药物。
⑶研究结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER2阳性同时ER/PR阳性晚期乳腺癌，无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药；所以，HER2与激素受体均阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，在不适合化疗或疾病发展缓慢的患者中也可以采用曲妥珠单抗（和/或拉帕替尼）联合芳香酶抑制剂等内分泌治疗药物。
⑷新辅助治疗接受过曲妥珠单抗治疗的复发转移性乳腺癌患者，仍应接受抗HER2治疗。推荐对停用曲妥珠单抗小于12个月的患者可选用二线抗HER2治疗方案，对停用曲妥珠单抗大于12个月的患者选用一线抗HER2治疗方案。
14.2.2 曲妥珠单抗治疗后的疾病进展治疗策略
NCCN指南推荐经抗HER2为基础治疗进展的患者。可有下列治疗策略。
⑴拉帕替尼联合卡培他滨：临床研究证明，对曲妥珠单抗为基础的方案治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨比单用卡培他滨的至疾病进展时间延长，所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展HER2阳性患者可以选择拉帕替尼联合卡培他滨。
⑵曲妥珠单抗联合卡培他滨：有研究显示，疾病进展后使用曲妥珠单抗联合卡培他滨较卡培他滨单药显著提高无疾病进展时间。
⑶还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的方案，尤其对经多线治疗后的患者仍可有效。
⑷继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物：在传统细胞毒药物治疗中，出现疾病进展意味着需要更换治疗方案。但曲妥珠单抗由于其作用机制的不同，患者曾经治疗有效而其后出现疾病进展时并不一定需要停药。临床前研究显示，持续应用曲妥珠单抗抑制HER2表达有助于控制乳腺癌细胞生长，而停止曲妥珠单抗，肿瘤生长加快。多项研究显示，一线使用曲妥珠单抗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗比停止使用曲妥珠单抗治疗疗效更好。因此，HER2阳性乳腺癌经曲妥珠单抗联合化疗治疗出现疾病进展后，可保留曲妥珠单抗继续使用，而换用其他化疗药物。
14.3 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡。
14.3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗用药推荐
⑴可以用多柔比星（或表柔比星）联合环磷酰胺，每21d1次，共4个周期，序贯每周1次紫杉醇12次或多西他赛4个周期，紫杉类药物同时应用曲妥珠单抗周疗剂量为2mg/kg（首次剂量为4mg/kg），或3周1次剂量为6mg/kg（首次剂量为8mg/kg），共1年。或者采用剂量密集方案每2周1次的化疗方案：多柔比星（或表柔比星）联合环磷酰胺4个周期序贯紫杉醇4个周期，紫杉醇同时应用曲妥珠单抗，靶向治疗持续1年。近来，由于帕妥珠单抗在新辅助和辅助治疗中的作用得到肯定，若条件允许，推荐加入帕妥珠单抗，但帕妥珠单抗在中国尚未上市。
⑵不适合蒽环药物的患者可以用TCH：多西他赛75mg/m²，卡铂AUC为6，每21d为1个周期，共6个周期，同时曲妥珠单抗治疗，化疗结束后曲妥珠单抗6mg/kg，3周1次，至1年。 ⑶最近有研究认为，对于一些淋巴结阴性小肿瘤的早期患者，可以选用每周紫杉醇80mg/m²，12次，联合曲妥珠单抗1年的辅助治疗。或多西他赛联合环磷酰胺（TC）4个疗程，并联合曲妥珠单抗1年的辅助治疗。
目前认为，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗，推荐的用药周期为1年，6个月的短期疗程并未证实其疗效相当，2年的疗程未得到更佳的预后获益，故均暂不推荐。术后初始治疗未接受曲妥珠单抗的患者，辅助化疗结束后，处于无疾病复发的患者仍可以从延迟使用（中位延迟时间22.8个月）的曲妥珠单抗治疗中获益。
14.3.2 曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性
曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。尽管NSABPB-31、N9831和HERA三项研究中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的。临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高（如每6～8周1次），出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF。
⑴LVEF较治疗前绝对数值下降大于等于15%。
⑵LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降大于等于10%。
如4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降小于等于10%，可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降（大于8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。
14.4 HER2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗
多个临床研究证明，HER2阳性患者术前新辅助治疗达到pCR者无病生存（DFS）期和OS均优于同样治疗未达到pCR的患者。曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率。Buzdar新辅助治疗研究中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26%（P=0.016）。因此，HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗应考虑曲妥珠单抗联合化疗。
对于拉帕替尼与曲妥珠单抗联合能否较单靶向治疗显著提高pCR，不同临床研究的结论不一致，目前认为对某些特定患者，双靶治疗能获得更好疗效，而对有些患者，单用曲妥珠单抗即能获得良好效果，但尚无成熟工具可区分这些患者；新辅助临床研究显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合化疗能较单靶向联合化疗提高pCR，但帕妥珠单抗在国内不可获得。
术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后辅助推荐继续使用曲妥珠单抗，治疗总疗程为1年。HER2阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，术后辅助治疗仍推荐曲妥珠单抗。
现代乳腺癌诊断和分类，应该是在标准的传统病理组织学基础上，联合更好的免疫组织化学诊断和更新的分子病理诊断。乳腺癌的科学合理综合治疗，有赖于病理科、影像科和临床有关学科合作，在国内外治疗指南和临床诊疗专家共识的基础上规范预后指标和预测指标的检测，合理治疗，提高患者生活质量与生存率。
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