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氟维司群在晚期乳腺癌内分泌治疗中的最新进展—2017ESMO篇 “拨开云雾观真颜”

2017年09月24日

来源：肿瘤资讯

针对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者，内分泌治疗一直是重要的治疗方法，相比化疗，内分泌治疗有着可靠的疗效及良好的生存质量。氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。2017年FDA根据其FLACON研究的阳性结果，批准了氟维司群用在既往未接受内分泌治疗的，绝经后HR+/HER2-，晚期乳腺癌患者的适应症。

在今年ESMO 关于晚期乳腺癌的报道中，有两项重要研究值得关注，分别是：BCRG-C06 Safari研究的亚组分析以及 monarch-2 的探索性分析。

JBCRG-C06 Safari研究的亚组分析是在JBCRG-C06 Safari研究的基础上，探索在亚组分析中影响氟维司群治疗晚期乳腺癌的TTF（肿瘤治疗失败时间）相关因素。JBCRG-C06 Safari研究（UMIN000015168）显示氟维司群500mg在较早线使用的话，从诊断到疾病进展的时间较长。HR+的转移性/晚期乳腺癌患者中，没有接受过化疗的，其TTF有明显延长。本次亚组分析希望通过进一步数据分析，寻找两个亚组与延长的TTF相关的临床因素。两个亚组分别是HR+/HER2-和HR+/HER2+。选用的人群是氟维司群用于2线及2线以上内分泌治疗，研究因素包含年龄、治疗线数、氟维司群治疗时间、辅助化疗、组织学分级、内脏转移、ER表达、PR表达。采用Kaplan-Meier分析，使用单变量和多变量分析TTF。采用Cox风险比例模型评估每个临床因素和TTF之间的相关性。双侧检验，P ˂0.05有统计意义。

Safari研究从2011年11月至2014年12月在日本16个研究中心纳入了接受氟维司群500mg治疗的1072例患者。其中828例ER + / HER2-和132例ER + / HER2 +患者符合纳入亚组分析。

ER+/HER2−亚组的中位PFS为5.39个月，单变量分析显示，老龄、早线使用、无化疗和TTF延长有明显相关性。内脏转移和PgR表达对TTF无影响。多变量分析显示，老龄、从诊断到开始氟维司群治疗时间较长的、未接受化疗、氟维司群使用线数影响TTF。氟维司群500mg二线治疗TTF≥24个月的约18％，而≥3线治疗，TTF≥24个月的降低到10％以下。

ER + / HER2 +亚组的中位TTF为4.60个月。单变量分析显示，治疗线数是与TTF延长的唯一相关因素。在多变量分析中，各因素未显示与和TTF有相关性。

该亚组分析的一个重要目的是将Safari研究的数据与FALCON研究的数据进行比较，聚焦在是否存在内脏转移，PgR的表达，ER表达水平和针对晚期乳腺癌的化疗。本研究中的单变量分析显示，无论内脏转移或PgR状态如何，其TTF结果与FALCON亚组分析类似。本研究的亚组分析仅包括氟维司群用于二线及更晚线的治疗，而FALCON研究的入组患者是之前未接受内分泌治疗。

氟维司群的治疗线数与其TTF相关，这与其他研究结果一致，前线内分泌治疗影响其后线治疗的结果。本研究的结果可能有助于确定最有可能从氟维司群500mg治疗中获益的患者。

尽管该研究样本量较大，但因为是回顾性研究，患者在某些基线特征可能存在不平衡，在数据分析上有一定局限性，无法改变临床实践。但是，在本研究结果提示老龄、诊断为晚期或转移性乳腺癌至使用F500的时间间隔较长、未接受化疗、治疗线数较前，氟维司群500mg疗效更好。这些患者肿瘤进展缓慢，属于内分泌治疗的优势人群。

另一篇是氟维司群作为内分泌治疗基石类药物联合CDK4/6抑制剂Abemaciclib的研究，在未接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Abemaciclib联合氟维司群的MONARCH 2的探索性研究。

辅助内分泌治疗（ET）是ER/PgR阳性早期乳腺癌的标准治疗方式。然而，还是有大量患者复发或未接受辅助内分泌治疗。此外，约5-10％的乳腺癌患者首诊就是晚期转移性疾病。（这些复发和首诊晚期的患者都属于内分泌耐药的转移性乳腺癌患者。）各种数据表明，之前的内分治疗方案等影响其晚期内分泌治疗的疗效。与阿那曲唑相比，氟维司群在局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）具有优异的疗效。

雌激素激活细胞周期蛋白 D1，促进CDK4/6激活及细胞周期进展。CDK4/6短期抑制导致G1期停滞，使得细胞周期暂时停滞。Abemaciclib是一种持续口服的CDK4/6抑制剂。2017年ASCO报道了MONARCH 2研究，既往内分泌治疗后发生进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Abemaciclib+氟维司群显著改善PFS(16.4 vs 9.3个月。基于MONARCH 1和MONARCH 2试验的优异结果，美国FDA已经接受新药abemaciclib的申请，并授予它优先审评资格。

本试验是一项探索性研究，纳入了44例未经内分泌治疗的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，MBC期间未接受化疗，从未接受过内分泌治疗，按2:1的比例分为Abemaciclib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组。

在这个未经内分泌治疗的探索性研究中，Abemaciclib加氟维司群显示出成比增长的PFS和稳定的安全性结果与MONARCH 2的ITT人群一致。增长PFS HR = 0.454；中位数PFS：氟维司群组23.1个月，Abemaciclib联合氟维司群组尚未观察到（MONARCH 2中的PFS是9.3vs16.4个月）。

Abemaciclib持续给药方案的耐受性良好。3&4级中性粒细胞减少发生率为25.9%，腹泻主要发生在早期，可通过剂量调整和抗泻药物治疗进行管理

本研究获得了非常可喜的结果，但需要注意的是这是一个很小的样本量的探索性研究，还需要更大样本量的验证性试验结果。

MONARCH2研究和本次ESMO报道的相关探索性研究，结果显示在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌单药-氟维司群也取得了很好的疗效。MONARCH2纳入的是既往ET治疗时或完成后1年内发生进展，针对晚期未接受过化疗，允许有一线内分泌治疗的患者，氟维司群组的中位PFS是9.3个月，样本量223例。本次探索性研究纳入的是未经内分泌治疗的患者，针对晚期未接受过化疗，氟维司群组的中位PFS时23.1个月，样本量16例。在晚期内分泌治疗中，单用内分泌治疗取得的疗效令人振奋。内分泌治疗如果选对了合适的患者，不仅有良好的生活质量，也有更长的生存获益。激素受体阳性晚期乳腺癌治疗道路任重道远，内分泌治疗是主要治疗，对合适的患者进行适合的治疗，内分泌单药治疗及内分泌联系靶向治疗的获益人群特征，会让患者能有更多的受益，期待我们能拨开云雾观真颜。

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