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前沿 | 乳腺癌的生长转移,竟受非编码RNA的影响?

2017年09月14日
来源:药明康德

癌症是人类的杀手,一旦它开始疯狂生长,出现转移,治疗就不大乐观。如果能够找到生长和转移的关键,将有希望带来新的有效疗法。最近,《自然》子刊《Nature Cell Biology》杂志上发表的一项研究,发现了癌症生长和转移过程中一个少人知晓的关键——非编码RNA

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非编码RNA与肿瘤发生

非编码RNA缩写为ncRNA,是指各种不翻译成蛋白质的RNA分子。从一个基因出发,细胞通常可以产生不同形式的RNA。基因转录的产物前体RNA(pre-RNA)必须经过剪接和拼接组装成其最终的RNA形式,或通过选择性剪接产生几种RNA剪接异构体。先前,科学家们发现,不同RNA剪接异构体可以编码不同的蛋白质。但近年来,科学家又发现,许多类型的RNA异构体不编码蛋白质,而是执行非常不同的调节细胞命运和行为的功能。例如,微RNA(microRNA)可以结合在某些编码蛋白质的基因上,导致其降解。

微信截图_20170914095846.png这项研究的负责人,南卡罗来纳医科大学(MUSC)生物化学和分子生物学系系主任Philip H. Howe教授和他的团队所关注的是另一类非编码RNA, 称为长非编码RNA(lncRNA)。他们发现乳腺癌细胞比正常的乳腺上皮细胞含有更多的PNUTS lncRNA。那些细胞也有更显著的间质细胞特性,这意味着它们更容易生长和扩散

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▲PNUTS lncRNA能吸引有抑制癌症转移作用的微RNA(图片来源:《Nature Cell Biology》)

这两者有关联吗?研究人员进一步发现,乳腺癌细胞中的PNUTS lncRNA像海绵吸水一样,吸引了大量microRNA-205与之结合。在正常细胞中,这种微RNA能预防上皮-间质转化,从而对癌症的扩散有抑制作用。一旦这些微RNA被吸引走,细胞就更容易出现往促进癌症转移的方向进行变化

抗击肿瘤的新疗法?

为了解释这一现象,研究人员在肿瘤中做了进一步的分析。他们用计算机模拟发现,一种核糖核蛋白能结合在PNUTS的前体RNA上,帮助它进行正确的剪切。而在癌细胞内,肿瘤大量释放的TGF-β可能会阻止这种核蛋白的工作,后续的研究也证实,TGF-β蛋白能促进更多PNUTS lncRNA的诞生。这也解释了为什么乳腺癌细胞中存在有大量的PNUTS lncRNA。

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▲研究人员们找到了PNUTS lncRNA吸引微RNA的潜在位点(图片来源:《Nature Cell Biology》)

那么,有什么办法能够针对这些RNA,开发出新的抗癌手段呢?要做到这一点,就要阐明PNUTS lncRNA如何吸引了能抑制癌症扩散的microRNA-205。计算机模拟结果表明,这两种RNA之间有7个潜在结合的位点。如果针对这些位点,就有望让它们保持分离,将lncRNA的影响降到最低,降低癌症扩散的风险

 “我的预测是,这种机制的存在不是为了生产单一的一种lncRNA,“ Howe教授说:可能有更多其它lncRNA以同样的机制产生。”

在研究者们看来,一个基因能同时产生编码蛋白质的RNA,与不编码蛋白质的ncRNA,这可能是一种普遍存在的机制。乳腺癌之外,它也有可能在肺癌等癌症的扩散中扮演关键角色。本项研究是人类首次意识到TGF-β可以通过促进lncRNA的形成来驱动癌症发生和发展。未来,Howe教授和他的团队希望继续研究,找到其它在癌症发展中遵循这种相同机制的lncRNA,开发全新的抗癌方案。

参考文献

[1] How a non-coding RNA encourages cancer growth and metastasis

[2] A regulated PNUTS mRNA to lncRNA splice switch mediates EMT and tumour progression

责任编辑:肿瘤资讯-Ruby