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总把新桃换旧符 ——初发晚期乳腺癌一线新选择

2017年09月14日

作者：余科达

来源：肿瘤资讯

余科达

教授

副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院科教科副科长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员常委兼秘书长
国家自然科学基金委同行评审

乳腺癌位居全世界女性恶性肿瘤的第一位，每年约有160多万名新发乳腺癌患者¹。乳腺癌给患者带来了沉重的疾病负担和经济负担。在美国大约有231,840例新发浸润性乳腺癌患者，80%以上是HR阳性。约6%的患者诊断时即为转移性乳腺癌，早期乳腺癌中有20%-30%会发展为转移性乳腺癌。转移性乳腺癌的5年生存率仅为26%，HR阳性患者的中位生存时间仅为2-3年²。晚期乳腺癌不可治愈，以延长生存期、提高生活质量为目的。因此，应优先选择毒性较小的治疗方案。只要情况允许，首选毒性较小的内分泌治疗而非化疗³。据2011年的统计数据显示，中国乳腺癌患者中有70%激素受体状态为阳性，使用内分泌治疗是符合中国乳腺癌患者的疾病特点的⁴。

然而晚期乳腺癌的常用内分泌药物数量并不多，耳熟能详的有他莫昔芬、AI以及氟维司群。AI对于他莫昔芬来说虽然获益有所提高，但差距也不是很大⁵。根据大型III期内分泌药物（包括他莫昔芬、托瑞米芬、AI）的随机对照临床试验（RCT）研究结果来看，氟维司群500mg是目前唯一相对于试验对照组具有总生存优势的内分泌药物^6,7,8,9。据报道，2008年-2012年间，FDA批准了31个抗癌药物，其中18个药物上市后的真实临床研究提示没有显著的OS获益。其中无效或生活质量（QoL）更差的6种药物平均花费是每年87, 922美元（$20, 237~$169, 836）。但除了2011年撤销贝伐珠单抗的乳腺癌适应症外，FDA保留了所有药物批准的适应症。如果一个新的抗癌药物在改善OS和提高QoL上没有统计学意义，那么医生和患者必须权衡已知风险和治疗成本。Prasad博士提出问题：对于被批准的新癌症药物，有多少能够改善生存？结果发人深省，经分析发现只有5种药物能够改善生存。OS获益与否是评价抗肿瘤药物的终极指标，但是事实上能够改善OS的药物并不多¹⁰。

严格意义上来说，氟维司群不能算是内分泌治疗领域的“新桃符”。因为2002年氟维司群250mg被批准用于绝经后晚期乳腺癌患者或抗雌激素治疗进展之后的晚期患者¹¹。但是当时氟维司群250mg并没有比AI显示出非常大的优势。两项平行研究分别显示，氟维司群250mg对比阿那曲唑的中位TTP分别为5.5个月 vs 5.1个月 P=0.84，5.4个月 vs 3.4个月 P=0.43。氟维司群250mg的疗效和AI相当，遗憾的是没有显著提高。既然氟维司群已经显示出了良好的疗效，那么提高剂量以及更加密集的给药方式是否能够使疗效得到进一步提高呢？试验数据说明是可行的¹²。2010年氟维司群500mg的剂量方案被EMA、FDA批准¹¹。随着FIRST研究和FALCON研究的报道，氟维司群500mg的治疗优势逐步凸显，给内分泌治疗领域注入了新活力，应该逐渐替换原先他莫昔芬和AI等“旧桃符”，与时俱进地为患者带来更好的健康保障。

提到晚期乳腺患者一线使用氟维司群，不得不说的两大研究分别为FIRST研究和FALCON研究。FIRST研究是一项II期研究，结果表明氟维司群500mg比阿那曲唑显著延长肿瘤进展时间，降低进展风险达34%（23.4个月 vs 13.1个月 HR=0.66 P=0.01），而且最重要的是体现出了OS的获益（54.1个月vs 48.4个月 HR=0.7 P=0.041）¹³。FALCON研究是一项III期研究，氟维司群500mg比阿那曲唑显著延长PFS达2.8个月，这个研究的亮点是纳入了未接受过内分泌治疗的患者，可以提供一个“干净的状态”来比较两种药物的临床疗效。FALCON证明氟维司群500mg是治疗绝经后转移性乳腺癌患者最有效的内分泌单药，尤其对于单纯骨转移患者，氟维司群500mg的优势更加明显。因此，对于新发的晚期乳腺癌患者，一线选择可选择氟维司群500mg¹⁴。

更加让人欣喜的是，氟维司群在今年顺利进入全国医保乙类目录，截止目前，北京、天津、山东、天津、吉林、辽宁、湖南等省市已率先执行新的医保政策，我想无论对于我们医生，还是对于患者，这都是个大利好的消息。

无论基于科学优势，还是医保保障，我想氟维司群这个“新桃符”终将替换“旧桃符”，这是趋势，也是必然。

参考文献

1. Globocan 2012.

2. Shah AN,et al.Curr Treat Options Oncol. 2017 Jan;18(1)6.

3. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703.

4. Li J, et al. BMC Cancer.2011;11:364.

5. NCCN 2017 v2.

6. Nabholtz JM, et al. European Journal of Cancer.2003;39:1684-1689.

7. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol.2003;21(11):2101-9.

8. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol.2008;26(30):4883-90.

9. Leo AD, et al. J Natl Cancer Inst.2014;106(1):djt337.

10. Quality of Life, Overall Survival, and Costs of Cancer Drugs Approved Based on Surrogate Endpoints Tracy Rupp, Diana Zuckerman

11. Sainsbury R, et al. Cancer Treatment Reviews.2012;XX:XXX-XXX.

12. Nathan MR,et al.Oncol Ther. 2017;5(1):17-29.

13. Roberston JF, et al. Journal of Clinical Oncology.2009;27(27):4530-4535.

14. Robertson JF, et al. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32389-3.