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细胞毒TILs能指导转移性HER-2+乳腺癌的诊疗吗？

2017年09月04日

来源：医脉通肿瘤科

曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，不仅能抑制HER-2通路，也能介导肿瘤免疫反应，可以明显改善HER-2阳性乳腺癌患者的生存结局。既往的基础研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），尤其是CD8+T细胞，与HER-2+乳腺癌患者的预后密切相关。

在FinHER研究中的亚组分析初步表明，TILs数目上升的HER-2+早期乳腺癌（EBC）患者，加入曲妥珠单抗辅助治疗DFS时间更长。但是，在一个大样本的HER-2+乳腺癌研究中，高TILs水平却提示HER-2+ EBC患者在化疗基础上加入曲妥珠单抗获益较小，所以TILs是否能指导HER-2+ EBC患者的辅助治疗用药尚存争议。

CCTG MA.31研究对比了曲妥珠单抗或拉帕替尼联合紫衫在一线HER-2+转移性乳腺癌（MBC）有效性及安全性，结果表明曲妥珠单抗在主要研究终点PFS上要优于拉帕替尼（HR, 0.73; P=0.001）。

为了探究TILs对转移性HER-2+乳腺癌的靶向治疗是否有预测作用，该研究团队应用CCTG MA.31研究的肿瘤样本进一步分析。并确定TILs对接受单克隆抗体还是小分子化合物治疗患者的预测作用较好。

该研究于2017年7月27日发表在JAMA Oncology上。

主要内容

MA.31临床研究入组了从2008年1月至2011年12月来自21个国家的652名HER-2阳性转移性乳腺癌患者接受一线曲妥珠单抗或拉帕替尼联合紫杉醇治疗，持续时间为24周。

此次应用该研究标本，进行HE染色对TILs含量进行评分。应用免疫组化检测CD8，FOXP3，CD56，以及PD-1在基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）和肿瘤内TILs的表达。

通过Log-Rank检验和K-M曲线、COX分析评估患者的PFS，确认Biomarker分组与干预手段、疾病预后之间的关系。

主要结果

在647名患者中，共有614名可以对肿瘤组织样本进行TILs评分，427名进行了CD8标志物的评估。

总体来讲，215例患者的sTILs计数大于5%（高水平），但是没有显著的预后预测作用。

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全组单因素的分层分析表明，CD8（HR, 0.91; 95%CI, 0.67-1.24）、FOXP3（HR, 0.91; 95%CI, 0.70-1.18）、PD-1（HR, 0.90; 95%CI, 0.62-1.30）、TILs均与患者的PFS均没有显著的相关性，这些Biomarkers与OS也未见相关性。

但是，在应用拉帕替尼与曲妥珠单抗的患者中，低CD8+细胞毒sTILs计数患者（HR, 2.94; 95%CI, 1.40-6.17, p=0.003）与高CD8+细胞毒sTILs计数患者（HR, 1.36; 95%CI, 1.05-1.75; P=0.02）相比，低水平患者接受拉帕替尼治疗较曲妥珠单抗治疗相比，疗效差距更大。

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在多因素分析中也观测到了相同的结果，在低水平CD8+ sTILs患者中，应用拉帕替尼比应用曲妥珠单抗的疗效差距也更为明显（HR, 0.52; 95%CI, 0.28-0.98, p=0.04）。

小结

应用CCTG MA.31研究的数据及组织样本进行进一步分析表明，与拉帕替尼相比，肿瘤细胞基质中细胞毒T细胞浸润低水平的患者，更容易从曲妥珠单抗中获益。

既往研究表明，抗HER-2单克隆抗体也有介导肿瘤免疫反应的作用。所以该研究进一步为细胞毒T细胞的浸润可以预测抗HER-2单克隆抗体的疗效提供了临床依据。

作者称，该研究可能进一步推广到其他癌种中，探究是否TILs可以预测单克隆抗体在其他恶性肿瘤中的疗效。

参考文献

1. Could Cytotoxic TILs Guide Treatment in Metastatic HER2+ Breast Cancer? Cancernetwork.com

2. Role of Cytotoxic Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Predicting Outcomes in Metastatic HER2-Positive Breast Cancer, JAMA Oncol. , published online on July 27, 2017.

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby

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阿德

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