首页 > 文章详情

【35 under 35】51-石薇医生：BRCA基因小科普

2017年08月29日

编译：石薇-复旦大学附属肿瘤医院-放疗科

来源：肿瘤资讯

51-石薇.png

BRCA基因小科普

1. 乳腺癌等癌症遗传吗？

一部分乳腺癌是具有遗传性的，但是并不是直接遗传癌症，而是患癌的风险。对于乳腺癌，现在认为多达10%的病例是因遗传了家族中的单个基因突变（如BRCA1/2基因等）而造成的。

2. BRCA1/2 基因是什么？

BRCA1及BRCA2基因发现于上个世纪90年代，分别位于第17号和第13号染色体，均为抑癌基因，其蛋白产物参与DNA修复等过程。已发现的BRCA1/2 基因变异有数千种，其中一些是明确的致病性突变。BRCA1/2致病性突变在人群中的发生率大约0.1%－0.3%，其在德系犹太人这一高风险的种族中发生率可达2.1%。

3. 携带BRCA1/2基因致病性突变就一定会患癌吗？

答案是否定的，只能说患癌的风险会提高。根据美国SEER数据库的报道，女性乳腺癌及卵巢癌的终身累积发病风险分别为12.4%及1.3%。对于女性，BRAC1及BRCA2基因致病性突变的携带者终生累积乳腺癌的发病风险均增加到41%～90%，终身累积卵巢癌的发病风险分别增加到40%～60%及10%～20%。对于男性，不携带BRCA1／2基因突变者，其终身累积乳腺癌的发病风险约为0.1%；而携带BRCA1及BRCA2基因致病性突变的男性，其乳腺癌终身累积发病风险分别增加到为约1.2%及7%～8%。BRCA1和／或BRCA2基因突变也与恶性黑色素瘤，胰腺癌，男性前列腺癌等的发病风险的增高相关。需要指出的是，这些概率是通过统计类似人群发病风险而得来的，具体到每个携带者，其个体的基因背景，生活方式及环境等或都可影响其发病风险。普遍认同的是BRCA1/2基因致病性突变的携带者，其乳腺癌及卵巢癌等的发病风险明显升高，故需要考虑对怀疑的突变携带者进行基因检测及采取相应的预防措施。

4. 哪些人需要检测BRCA1/2基因突变？

各个指南的界定有稍许差别，但总的原则是根据个人史和家族史来预测其携带BRCA1/2基因致病性突变的概率，若该概率较高，可以考虑基因检测，同时也需要参考本人意见。如有下述情况，推荐本人及其家属咨询肿瘤专家以决定是否行基因检测：年轻乳腺癌患者（≤50岁）；三阴性乳腺癌患者；双侧乳腺癌或多发病灶者；卵巢癌患者；男性乳腺癌患者；乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌家族史和／或个人史；家族中有BRCA1/2基因的突变；德系犹太人等高风险的种族；肿瘤组织测序发现BRCA1/2突变，但未作胚系验证等。随着测序技术的进步及其费用的下降，以及对BRCA1/2基因不同变异的临床意义认识的增加和应对手段的增多，未来我们或可扩大BRCA1/2基因检测的人群。

5. 只检测BRCA1/2基因还是需要同时检测其他基因？

尽管遗传性乳腺癌与卵巢癌主要与BRCA1/2基因突变相关，其他基因也可增加患癌风险，如卵巢癌的BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C和TP53等和乳腺癌的PALB2, TP53, PTEN, STK11和CDH1等。随着测序技术的进步及其费用的下降，多基因的检测越来越便利。对于怀疑遗传性乳腺癌和卵巢癌，可以考虑直接进行多基因检测。需要指出的是，对于BRCA1/2基因的相当一部分变异及不少其它基因的变异，现在对于其致病风险及相应的风险管理策略知之甚少，并且对同一基因不同变异之间，不同基因变异之间，基因与环境之间的相互影响还不甚清楚。这也提醒考虑做多基因检测时，务必先认识到现阶段知识的局限性，并且选择能够提供检测前后详细咨询，值得信赖的机构和肿瘤专家。

6. 基因检测结果的解读？致病性突变的管理？

BRCA1/2基因变异可以分为致病性，可能致病性，意义未明，可能良性，良性等类型。如果接受的是多基因检测，可能同时会检测出其它基因的变异。咨询肿瘤专家检出变异的可能致病风险，了解后续的策略，如密切随访，药物预防或手术预防（如：预防性乳房切除术及再造术和预防性卵巢输卵管切除术）等及每种策略的相关风险，局限性和获益，与肿瘤专家共同制定合适的个体化方案。

7. BRCA1/2致病性突变携带者能够不遗传突变给后代吗？

这是有可能的。BRCA1/2位于常染色体，只要两个基因拷贝中有一个不携带致病性突变，就有可能不将突变遗传给后代。突变携带者若考虑生育，配偶可行同个基因的检测，并做风险评估。与医学专家团队讨论了解产前诊断及辅助生殖（如胚胎植入前遗传学诊断，PGD, pre-implantation genetic diagnosis）等选择，并了解这些技术已知的风险，局限性和获益等。

8. BRCA1/2基因突变的癌症患者的治疗新选择？

鉴于BRCA1/2突变带来DNA修复通路的缺陷，有BRCA1/2基因致病性突变的肿瘤对于作用于DNA的细胞毒性药物（如：顺铂及卡铂）更加敏感，此外，对同样能阻碍DNA修复的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂也应更加敏感。多个PARP抑制剂（包括Oplaparib，商品名：Lynparza；Rucaparib，商品名：Rubraca）已经获得FDA批准治疗携带致病性或可能致病性胚系BRCA基因的晚期卵巢癌。最近，FDA对Lynparza适应症扩大到不论BRCA状态，用于复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌患者的维持治疗。现在有不少临床试验在研究PAPR抑制剂单药或联合用药及与其他治疗方法如放疗等联合治疗具有BRCA致病性或可能致病性突变的乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌等的疗效，其中不少已经显示出良好的治疗效果。具有BRCA1/2基因突变的癌症患者可以咨询肿瘤专家了解是否有符合的临床试验可以参加。

更多专业肿瘤科普内容，请关注良医汇患者指南公众号

患者端二维码.jpg

参考文献

1. Daly, M.B., et al., NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw, 2017. 15(1): p. 9-20.

2. Robson, M.E., et al., American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol, 2015. 33(31): p. 3660-7.

3. Paluch-Shimon, S., et al., Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening. Ann Oncol, 2016. 27(suppl 5): p. v103-v110.

4. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer in Women: Recommendation Statement. Am Fam Physician, 2015. 91(2): p. Online.

5. National Collaborating Centre for, C., National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance, in Familial Breast Cancer: Classification and Care of People at Risk of Familial Breast Cancer and Management of Breast Cancer and Related Risks in People with a Family History of Breast Cancer. 2013, National Collaborating Centre for Cancer (UK)

6. 《BRCA数据解读中国专家共识》编写组. BRCA数据解读中国专家共识. 中华病理学杂志, 2017, 46(5).