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新辅助化疗对乳腺癌浸润淋巴细胞和PD-L1表达的影响及临床意义

2017年08月21日

编译：李皓静

来源：肿瘤资讯

最近对乳腺癌患者的研究表明，化疗药物（包括蒽环类药物和紫杉烷类）可以诱导肿瘤特异性免疫应答，暴露于这些药物会导致淋巴细胞在肿瘤床中的积累。然而，化疗也对淋巴细胞具有直接的细胞毒性作用，并可能对肿瘤免疫微环境产生不利影响。那么新辅助治疗到底会对乳腺癌的TILs及一些免疫治指标产生怎样的影响？这种影响与患者预后是否有关？最近发表在Breast Cancer Research的文章回答了这一问题。

背景

肿瘤微环境中免疫活性的最简单的测量是计数肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。许多研究表明，肿瘤微环境中的TILs是前瞻性的，特别是对于ER阴性和高度增殖的ER阳性癌症。新辅助化疗后，高TIL计数也与较高的pCR率有关。残留病灶中的高TIL计数也与更好的生存率有关。

程序性细胞死亡受体1（PD-1）及其配体PD-L1是关键的免疫调节分子，能够阻断复杂免疫检查点过程中的细胞毒免疫应答反应。 PD-L1表达存在于各种癌症，包括肺癌、黑素瘤、卵巢癌、结肠癌和乳腺癌。 PD-L1由肿瘤和基质细胞表达，肿瘤与基质表达频率因癌症类型而异。PD-L1在肿瘤微环境中的表达与TILs的存在相关性很强。

本研究的目的是评估早期乳腺癌新辅助化疗对TIL计数和PD-L1表达的影响。我们以前报道了同一患者队列中新辅助治疗前TIL计数、PD-L1表达情况和Ki-67的预后和化疗反应预测值。目前的分析包括治疗后残留病灶中TILs和PD-L1表达，并评估治疗前后的变化与预后的关系。

方法

选取2003-2009年间耶鲁肿瘤中心接受心辅助治疗的乳腺癌患者58名，利用免疫荧光定量评估治疗前后的组织中基质TILs和PD-L1蛋白表达情况，并分析了TILs及PD-L1新辅助治疗前后的变化与患者预后之间的关系。

结果

残留癌症标本中的TIL计数

58例治疗后残留病灶标本中，50例（86.2％）存在TIL。在大多数情况（29/37,78％）中，TIL也存在于对应的治疗前标本中。以淋巴细胞为主的病例很少；只有一例间质TIL > 50％。通过计数，治疗前和治疗后样本的中位数TIL分别为5％（范围0-60％）和7.5％（范围0-40％），治疗前后的TIL绝对值差（ΔTIL）中位值为5％（范围为0-50％），表明治疗后残留病灶中的TIL与基线相比总体上升，但无统计学意义（p = 0.09）。在ER阴性肿瘤中，治疗后中位TIL值为12.5％（范围为0-40％），而在ER阳性肿瘤中，中位TILs值为5％（范围0-30％），与先前报道的ER阴性癌中的TIL更高一致。 ER阴性病例中，新辅助化疗后TIL计数显著升高（p = 0.005）。肿瘤残留病灶中的TIL水平与生存没有明确相关性。然而，残留病灶中TILs较基线时升高则与患者的PFS延长存在明显相关性。

残留病灶中PD-L1表达情况

新辅助化疗后的病灶中，10例/58例（17.2％）观察到肿瘤和/或基质中的PD-L1表达，基质细胞的整体表达高于肿瘤细胞，但在基质和肿瘤的PD-L1水平之间存在正相关。TIL和PD-L1表达也相关; PD-L1阳性病例中基质TILs显着升高（p = 0.018）。在单变量分析中，50岁以下的妇女（p = 0.027）和残余肿瘤大小<2cm（p = 0.044）的PD-L1阳性明显升高。在基线活检中，21/41（51.02％）病例为PD-L1-阳性。在41个基线活检组织中，7/41（17％）的标本肿瘤和基质中都有PD-L1表达，仅有基质表达的为14/41（34.14％），20/41（48.7％）没有特异性的证据信号。新辅助治疗后残留病灶的PD-L1表达明显减少（p <0.0001）。治疗后两例在肿瘤和基质中均保持阳性，仅在肿瘤中阳性1例。基线时仅有基质染色的病例中，只有一个例在治疗后仍为PD-L1表达阳性。 17例新辅助治疗后PD-L1状态从阳性转变为阴性，但没有病例从阴性变为阳性。新辅助治疗后残留病灶中的PD-L1蛋白表达与存活无关。

讨论

既往一些研究探索过乳腺癌治疗前，活检组织中TIL状态对化疗反应的预测作用，但是几乎没有研究探讨过新辅助治疗期间TILs和免疫参数的变化。在本研究中，研究者评估了新辅助治疗前后肿瘤组织中TIL计数和PD-L1表达情况的变化，并将二者及一些免疫参数的变化跟患者的生存联系起来。

新辅助化疗对TILs和免疫基因特征的影响主要在TNBC和HER2阳性肿瘤中进行研究。之前的两项研究中，治疗后残留病灶的高TIL与更长的PFS相关。但是本研究中未观察到这一点，可能是因为本研究的样本量较小。

研究人员在SWOG S0800临床试验标本的平行研究中也证明了新辅助化疗后TIL计数变化的重要性。其中，研究者观察到治疗后TIL明显减少，更大的TIL差值与较高的pCR发生率相关。这两项研究的研究对象并不相同，因为SWOG S0800患者为HER-2阴性，富含TNBC和淋巴细胞主要乳腺癌（9％）。总体而言，在这两项研究中，高TIL计数的提示更好的预后。

本研究是首个探索新辅助治疗对PD-L1表达变化影响的试验。之前的研究表明化疗可能会影响PD-L1表达。然而在此研究中，只有17的患者PD-L1表达阳性，大部分的病例在基线时即为阴性，新辅助治疗后仍为阴性。大多数基线时PD-L1阳性的病例，经新辅助治疗后PD-L1表达出现了下降。新辅助治疗引起的PD-L1表达下降可以为免疫检查点抑制剂在联合治疗，特别是新辅助治疗中的应用提供证据。I-SPY2研究显示，PD轴组织和化疗联合应用于新辅助治疗使患者的pCR率明显升高。

研究显示大多数PD-L1表达是基质，其观察到大多数表达PD-L1的细胞不是TIL，而是与巨噬细胞或成纤维细胞更相容。这一观察结果也可以解释为什么我们观察到PD-L1和TIL在治疗后变化的“断开”。

本研究的不足：

1. 既往病理专家有共识的肿瘤细胞PD-L1评判标准并不适用于本研究；同样，残留疾病中评估TILs时也缺乏统一标准；

2. 可能存在采样偏差；但研究者以前检查过原发性乳腺癌的免疫学参数的肿瘤内异质性，仅发现适度的活检位点到位点的变异，因此这种采样偏差对本研究的影响较小；

3. 此项研究基于小的单一乳腺癌组群，需要更大样本量对每个乳腺癌亚组进行进一步讨论。

结论

综合来看，我们观察到在新辅助治疗后肿瘤组织中TIL计数的增加趋势，而PD-L1表达降低。与没有变化或TIL计数下降相比，新辅助治疗后残留病灶中的TIL计数增加更有助于延长PFS。研究的数据表明，在大型研究中进一步探索残留肿瘤的免疫潜能，以通过结合个性化免疫治疗来改善患者的结局的重要性。在新辅助设置中，纳入免疫治疗方案也可以通过多种免疫参数调节来增强pCR率。因此，综合宿主、肿瘤内在和微环境基线生物标志物评估对于预测个性化免疫疗法的益处至关重要。

参考文献

https://breast-cancer-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13058-017-0884-8

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔