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“术前新辅助”加“手术”：食管癌治疗的“大小王”

2017年08月21日

作者：郑于臻博士广州医科大学附属肿瘤医院胸外科（微信号：zhengyuzhendyl）

来源：微信公众号“郑正有词”

中国是食管癌的高发国家。食管癌因其隐匿的发病过程、顽固的治疗反应以及较差的治疗效果，为国家、社会乃至家庭造成了巨大的负担。近年来，尽管食管癌的研究越来越多，但迄今为止，食管癌仍脱离不了“缺乏针对性靶点、免疫治疗疗效不确定、且术后辅助治疗的疗效仍无定论”的“实体瘤差等生”的表现。术前新辅助治疗配合扩大手术切除成了唯一证实可提高食管癌治疗效果的治疗手段。

长久以来，食管癌的治疗方式一直以手术治疗为主，其疗效的改善多是由于手术的进步引发，比如带来了更彻底的食管切除以及淋巴结清扫。随着认识的不断深入，有部分学者发现，在手术前开展新辅助治疗可以提升手术疗效，获得更好的生存获益。基于此观点，相继开展了一系列临床研究。

一、新辅助治疗的开路先锋——CROSS研究。

CROSSIII期多中心随机对照临床研究得以在荷兰开展，吹响了食管癌治疗革命的冲锋号。
研究纳入2004.3-2008.12在荷兰多个中心接受治疗的366名食管癌患者。

在纳入人群方面，临床T3（297/366，81.1%）以及临床评估伴发淋巴结转移（236/366，64.5%）的患者占据了大部分

两组围手术期并发症发生率并无显著区别，死亡率也均为4%
新辅助治疗组，表现出更高的根治性切除率，92%vs69%，p<0.001
更好的总生存期：
总体患者的中位总生存期间，49.4vs24.0，p=0.003（下图A）
即便将鳞癌、腺癌分开分析，这种生存获益仍然具有统计学意义（下图B）

二、FFCD 9901——否定了新辅助治疗在早期食管癌的治疗效果。

在CROSS研究中，大部分患者为进展期食管癌，为了研究新辅助治疗在早期食管癌中的作用，法国学者开展了FFCD 9901 III期随机对照临床试验。

在2000.6-2009.6，纳入195名临床I-II期食管癌患者：

分析显示，新辅助放化疗组 vs 单纯手术组：
根治性切除率，93.8% vs 92.1%，p=0.749
3年总生存率，47.5% vs 53.0%，p=0.94（如下图）
术后30天死亡率，7.4% vs 1.1%，p=0.055
术后住院死亡率，11.1% vs 3.4%，p=0.049
即新辅助治疗在不明显改善根治性切除率及总生存的情况下，显著增加了围手术期死亡率。

三、外科学年鉴聚焦T3N0食管癌患者的新辅助治疗疗效。

基于以上研究结果，可以对食管癌新辅助治疗的适用人群有一个初步的判断，即适用于进展期食管癌，却不适用于早期食管癌。但是，临床上有一个特殊的食管癌群体，临床T3N0，即肿瘤浸润达到外膜却无淋巴结转移的状态，长久以来，关于其早晚期界定一直存在争议。为此，最新一期的外科学年鉴<Annals of Surgery>发表了针对这部分人群的多中心回顾性研究。

研究划定欧洲30个研究中心，最终纳入382名临床评估T3N0的食管癌患者。

研究发现，新辅助治疗组在不显著增加围手术期并发症的基础上，明显减少了围手术期死亡率：
单纯手术组10.4%、新辅助治疗组5.3%，p=0.065
新辅助治疗组实现更高的根治性切除率：
单纯手术组81.3%、新辅助治疗组89.4%，p=0.026
新辅助治疗组达到了更长的总生存时间：
中位总生存期，在单纯手术组27.9月、新辅助治疗组38.4月（p=0.007）（下图A）
新辅助治疗组实现了更长的无疾病生存时间：
中位无疾病期，在单纯手术组27.5月、新辅助治疗组31.6月（p=0.040）（下图B）

进一步的亚组分析中：

基于病理类型的分析结果显示
在腺癌组-
中位OS，新辅助治疗组vs单纯手术组=33.9vs29.0月，p=0.075
中位DFS，新辅助治疗组vs单纯手术组=30.8vs29.0月，p=0.449
在鳞癌组-
中位OS，新辅助治疗组vs单纯手术组=39.2vs23.0月，p=0.041
中位DFS，新辅助治疗组vs单纯手术组=36.9vs23.0月，p=0.036
新辅助治疗的疗效似乎在鳞癌患者中更加明显

基于新辅助治疗手段的分析结果显示（化疗 vs 放化疗）
中位OS，50.0vs60.0月，p=0.101
5年局部复发，28.8%vs33.7%，p=0.469
5年远处转移，44.5%vs37.5%，p=0.687

郑医生认为，作为一项涵盖欧洲30多个治疗中心兼具大样本的临床研究，该研究结果对临床实际工作的开展具有重要的指导意义。但即便如此也仍有其局限性。其最重要的一点是，临床评估的准确性较低，作为一项旨在说明临床T3N0食管癌患者新辅助治疗疗效的临床研究，在该研究单纯手术组的患者中（n=193），病理T3仅仅119名（61.7%），病理N0的患者仅仅69名（35.8%）。这也就是说，该研究人群参杂了相当一部分的进展期食管癌患者，在临床评估手段越来越多样，临床评估准确性越来越高的今天，其研究成果并不足以完全代表目前的临床T3N0亚组人群的治疗反应。当然这可能与该研究回顾性的研究本质以及跨度时间长（2000-2010）有关。

四、未来展望。

众所周知，不同地域、不同人种、不同病理类型往往导致迥然不同的生物学行为乃至治疗反应。因此，来自欧洲的前瞻性研究结果并不能完全代表中国的治疗经验。作为食管鳞癌大国，迄今为止，尚无相关前瞻性临床研究报告。因此，郑医生也特别期待由中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授牵头开展的，针对性分析中国进展期食管鳞癌的新辅助放化疗的治疗效果的，III期多中心前瞻性RCT（NCT01216527）的研究报告。

参考文献

1.      Mantziari S, Gronnier C, Renaud F, et al.Survival Benefit of Neoadjuvant Treatment in Clinical T3N0M0 Esophageal Cancer:Results From a Retrospective Multicenter European Study. Ann Surg 2017.
2.      van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ,et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
3.      Mariette C, Dahan L, Mornex F, et al.Surgery Alone Versus Chemoradiotherapy Followed by Surgery for Stage I and IIEsophageal Cancer: Final Analysis of Randomized Controlled Phase III Trial FFCD9901. J Clin Oncol 2014.

2019年05月28日

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二、FFCD 9901——否定了新辅助治疗在早期食管癌的治疗效果。

三、外科学年鉴聚焦T3N0食管癌患者的新辅助治疗疗效。

四、未来展望。

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