【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
一、基本信息
性别：男；
年龄：66；
主述：体检发现右肺阴影1周；
体能状态评分：95；
既往史：高血压10余年，平素口服苯磺酸左旋氨氯地平5mgQd控制血压。糖尿病10余年，平素口服盐酸二甲双胍250mgBid、格列吡嗪5mgBid控制血糖。10年前脑梗病史。3年前诊断腰椎间盘突出症；
家族史：无特殊；
入院查体：一般状况可，气管居中，颈部淋巴结未触及肿大，胸廓无畸形，双侧触觉语颤对称，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音；
入院实验室检查：
1） 血常规检查：WBC 11×109/L，HGB 141g/L，PLT 260×109/L；
2） 尿常规：无明显异常；
3） 便常规：无明显异常；
4） 肝、肾功能：AST 13U/L，AST 16U/L, 尿素 5.99mmol/L，肌酐 80umol/L；
5） 肿瘤标志物：CEA 34.68ng/ml，骨胶素CYFRA21-1 7.63ng/ml，NSE 20.61ng/ml，CA19-9 24.86U/ml，CA125 87.39U/ml；
二、影像学检查
2015年5月入院，入院时胸、腹、盆腔等影像学检查及CT/MRI片子
1） 胸片：右肺下野可见片状致密影，边界尚清，约3.6×3.8cm。
2） 胸部CT增强扫描：右肺中叶见一软组织团块影，边缘可见分叶，大小约3.8×4.9cm，并见胸膜牵拉征，增强后强化欠均匀、局部CT值约79HU，局部支气管受累。纵膈多发淋巴结肿大，4R区可见明显肿大淋巴结，大小1.3×2.9cm，增强后不均匀强化。右肺中叶肺癌，纵隔4R区淋巴结转移。
3） 腹部B超、头颅核磁、全身骨显像未见明显异常。
三、入院诊断
患者入院诊断：
1） 肺癌（右肺中叶，cT2aN2M0，IIIA期）；
2） 高血压病；
3） 糖尿病；
4） 腰椎间盘突出症；
四、入院后检查
支气管镜检查术+EBUS-TBNA术：7组、R4组可见异型肿瘤细胞，部分呈腺样排列，符合腺癌。
五、治疗方案—step 1 新辅助同步放化疗
开始时间：2015年6月2日；
用法用量：DP方案化疗（多西他赛38mg+顺铂38mg，Q1w）+同步放疗45Gy；
治疗周期数：新辅助化疗5周期； 放疗5周
疗效评估情况：PR；
方案是否调整，如何调整：无；
六、治疗疗效评估—影像学检查（诱导治疗后）
PET/CT（新辅助同步放化疗后，手术前）：右肺中叶可见一不规则软组织肿块，大小3.2×2.4cm，边缘分叶、毛糙，可见胸膜牵拉，SUVmax：3.7。纵隔4R区可见一小淋巴结，短径8mm，SUVmax：2.2。右肺中叶肺癌伴代谢增高，对比2015-5-21胸部CT，较前变小；原纵隔4R肿大淋巴结，此次明显变小。
七、治疗方案—step 2 手术
手术时间：2015年8月26日；
手术名称：VATS右肺中叶切除术+纵膈淋巴结清扫术；
术后病理：肺组织部分区域纤维组织增生，炎症细胞浸润，伴有胆固醇结晶，其间可见散在退变细胞，核大，有异型，泡沫组织细胞增生，局灶见小灶癌残留，免疫组化：p16（-），TTF-1（+），NapsinA（+），符合肺癌放化疗后改变，支气管未见癌侵犯，支气管周围淋巴结未见癌转移（0/1）。（2、4、7、9、10、11、12组）淋巴结未见癌转移（0/5，0/3，0/1，0/1，0/1，0/6，0/3）；
术后诊断：肺癌，ypT2aN0M0，IB期；
八、治疗方案—step 3 术后辅助化疗
化疗方案：DP方案；
化疗药物用法用量：多西他赛120mg+顺铂120mg，Q3w；
开始时间：2015年9月28日；
化疗周期数：2周期；
有无剂量调整，如何调整：无；
剂量调整的原因：无；
九、随访
术后每3月复查，末次随访2017-6月，一般情况好，未复发。
十、总结：患者治疗策略一览
问题：请分析IIIA-N2期非小细胞肺癌的外科治疗策略、依据及进展？
此病例共有2位入围选手点评，分别为25-岳东升、79-刘志刚；病例提供作者为：29-陈克终。详情如下：
点评医生简介：25-岳东升
点评内容分享：
该病例总体治疗规范，第一次通过e-bus检查病理确定患者隆突下及4区淋巴结转移。按照IIIA期患者细化分期，属于IIIA3期患者。目前针对于IIIA1和IIIA2期的患者，治疗没有太大争议，目前内科尤其是放疗科与外科存在的争议患者，主要是IIIA3和IIIA4期患者。IIIA3指的是术前分期检查(纵隔镜,其它活检方法及PET-CT)N2单组或多组转移，但转移淋巴结无固定；IIIA4指的是2呈大块状（短轴>2cm）或多组固定转移淋巴结。这部分患者术前给予新辅助化疗＋外科手术或者同步放化疗是较为广泛接受的治疗方案，然而两种方案究竟如何选择一直悬而未决，缺乏大规模III期随机对照临床研究。外科医生认为通过有效的术前新辅助治疗包括化疗和放疗，能够使得纵隔淋巴结缩小，或者CR，从而达到降期或者淋巴结缩小后，提高手术切除率。这也是新辅助治疗的价值所在。
目前建议的治疗模式为新辅助化疗+手术切除或手术切除+辅助化疗，标准术式为肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术。
目前的临床随机对照研究显示，术前新辅助化疗的模式有利于N2病人的长期生存，有5个RCT研究显示，术前化疗的5年生存率28%，单独手术5年生存率16%。2006年Burdder 对12个临床研究的meta 分析显示，术前化疗可使N2期NSCLC的5年生存率从１４％提高到２０％。完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐第3代含铂方案的术后辅助化疗。有8个病例数在50例以上的临床随机对照研究显示，术后含铂化疗组的2、5年生存率分别为55%和37%，单独手术组的2、5年生存率46％和32％，但其中只有３个随机对照研究的差异有统计学意义。2002年后相继发表的IALT和ANITA研究显示，ＮＰ方案辅助化疗延长了生存期，全肺切除或术后康复缓慢，PS≥２或不适宜使用铂类的患者，建议不行术后辅助化疗。
术后辅助化疗建议以４个周期为宜。目前还没有局部晚期非小细胞肺癌完全切除后辅助化疗周期数研究的结果。但对晚期非小细胞肺癌化疗周期数的临床随机对照研究的结果发现，３～４周期的化疗与６个周期以上的化疗比较，生存率不相上下，但毒副作用明显减少。
多数研究认为术后的辅助放疗不能延长生存期，但是能够减少复发。但是新近一个包含7465个患者的回顾性分析显示，术后辅助放疗对N2 期肺癌能够延长生存期，但是对N0-1的患者降低生存期。
点评医生简介：79-刘志刚
点评内容分享：
病例基本情况： 66岁男性，体检发现右肺阴影1周，KPS：95分。胸部CT增强扫描：右肺中叶见一软组织团块影，边缘可见分叶，大小约3.8×4.9cm，并见胸膜牵拉征，增强后强化欠均匀、局部CT值约79HU，局部支气管受累。纵膈多发淋巴结肿大，4R区可见明显肿大淋巴结，大小1.3×2.9cm，增强后不均匀强化。右肺中叶肺癌，纵隔4R区淋巴结转移。支气管镜检查术+EBUS-TBNA术：7组、4R组可见异型肿瘤细胞，部分呈腺样排列，符合腺癌。入院基本诊断：原发性支气管肺癌，右肺中叶，腺癌，cT2aN2M0，IIIA期，基因状态未明。从以上基本情况总结，患者是有两组单个淋巴结转移的局部晚期非小细胞肺癌，指南推荐治疗策略：I类证据是同步放化疗；另外也可以尝试诱导治疗+手术。那究竟对于此例患者最适合的治疗是什么？在潜在可手术根除肿瘤的情况下，如何实现患者最大的生存及生活质量获益？
在此病例中，医生给患者选择了以下治疗：DP方案化疗（多西他赛38mg+顺铂38mg，周疗）+同步放疗45Gy，VATS右肺中叶切除术+纵膈淋巴结清扫术；术后诊断： ypT2aN0M0，IB期；术后给予了两周期多西他赛120mg+顺铂120mg。让我们先回顾三个重要研究所给的启示：
1. INT0139: IIIA/N2期非小细胞肺癌患者手术的价值体现在肺叶切除可达R0者，行全肺切除者预后很差。
2009年发表在Lancet杂志的一项研究（1），来自美国放疗协作委员会(RTOG) INT0I39，对429例IIIA/N2期非小细胞肺癌患者先给予2个周期顺铂+足叶乙苷方案化疗联合同步放疗至45Gy，病情稳定者随机分为手术组和放疗组，放疗组继续完成放疗至61 Gy，之后两组患者均接受2周期顺铂+足叶乙苷方案巩固化疗。随访结果显示，手术组与放疗组相比， 5年无进展生存率分别为22.4％和11.7％，差异有统计学意义(P=0．007)， 5年生存率分别为27.2％和20.3％，差异并无统计学意义(P=0.10)。进一步分析，生存受益人群包括淋巴结降期和接受肺叶切除术者，手术组有46％的患者在化放疗后降期为N0期，其5年生存率达40％，分期未下降患者的5年生存率为24％，差异有统计学意义(P=0．0001)。放化疗后接受肺叶切除手术者和继续放疗者的中位生存期分别为34个月和22个月，5年生存率分别为36％和18％，差异有统计学意义(P=0．002)；而行全肺切除的并没有生存获益（p=0.24）。因此，此研究得到的重要结论：手术的价值体现在肺叶切除可达R0者，行全肺切除者预后不好，应属禁忌。
2. SAKK 16/00研究：IIIA/N2非小细胞肺癌患者术前序贯化疗加放疗并未改善生存和局部控制率
瑞士临床肿瘤研究组的SAKK 16/ 00 研究（NCT00030771）是首个比较在术前化疗后增加放疗是否获益的III期随机对照临床试验（2）。研究共入组232 例患者，入选标准为病理证实N2的可切除IIIA/N2期非小细胞肺癌，PS 0～1 分，接受3 周期术前化疗（顺铂100 mg /m2，多西紫杉醇85 mg /m2，d1， q3/w），随后接受加速同时增量放疗（44 Gy /22 F/ 3 周） 或仅接受手术。主要终点指标是无事件生存率（event-free survival，EFS）。研究显示，3周期术前化疗完成率为91％；术前化疗组与术前中位EFS （12.8个月vs．11.6个月）和中位生存期（37.1个月vs．26.2个月） 差异均无统计学意义。研究显示：放疗并未改善EFS，亦未降低局部失败率。
虽然本研究是迄今最大病例数用于评估新辅助放疗的文章，但是也有很多值得讨论的问题。文中诱导放化疗组（37.1 月，95% CI 22.6–50.0）比单纯化疗组（26.2 months，95% CI 19.9–52.1），总体中位生存期约提高10个月，并没有显著统计学差异。该论文讨论部分提到实验病例数的设计是基于至少6个月的PFS提高。由于研究设计并不是为了验证小的生存获益，所以计算该研究纳入的患者数量较少，其实研究结果并不足以对这两种治疗策略进行非劣效性分析，也不能拒绝小的统计学差异，比如：可能的5年总生存期5%的统计学差异。而5%生存获益的统计学差异通常是在大样本试验中判断患者临床治疗获益是否有显著差异的标准，并且5%的统计学差异是有可能改变治疗指南的。另一方面，研究者采用序贯化疗放疗的方法，而不是目前常用的同步放化疗，考虑到达到pCR患者倾向有OS获益，本文中两种治疗方法pCR显示出相当小的差异：化疗组12% vs. 放化疗组16%。而其他新辅助同步放化疗的临床试验中达到pCR的患者约为30%以上。让患者达到R0切除又不影响手术开展或许是新辅助放疗的真实意义所在。
3. ESPATUE研究提示诱导化疗联合同步放化疗后，手术与根治性放化疗在治疗可切除的III期非小细胞肺癌上临床结果相似。
2015年12月份发表在JCO上的提前终止的德国III期临床试验（ESPATUE）结果研究246名（计划纳入500名）IIIA期或选择性IIIB期接受3个疗程顺铂/紫杉醇诱导化疗+同步放化疗（超分割45 Gy放疗+顺铂/长春瑞滨），共有161名患者（65%）在化疗的最后一个星期评估潜在可手术患者被随机分为继续接受65-71 Gy的放疗加量组（n=80）或外科手术组（n=80）（3）。由于入组速度和研究经费问题，本研究在第二次中期总结后被终止，数据资料不足以分析研究的主要终点。两组5年OS率分别为40%和44%，无进展生存（PFS）率分别为35%和32%，无统计学差异，两种治疗模式均取得了令人满意的疗效。因此，研究者得出结论：“放化疗治疗和手术切除治疗对于可手术切除的III期非小细胞肺患者的5年总体生存率和无进展生存率是相似的，两种治疗都是非常好的治疗方法，均可作为预后良好的治疗策略。”显然，本研究由于完成情况不满意，不足以去分析预设的研究终点，只能初步提示：诱导化疗联合同步放化疗后，手术与根治性放化疗对治疗可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）临床效果相似，疗效满意。
从以上三个研究结合我们所讨论的病例，对于一例有两组单个淋巴结转移的潜在可切除局部晚期非小细胞肺癌，采用DP方案周疗同步45Gy的常规放疗，取得PR疗效后，进行电视辅助胸腔镜下的单肺叶切除+系统淋巴结清扫，再联合两周期的DP三周方案辅助化疗，取得非常好的疗效:已达到两年的PFS。而治疗方案也类似于我们所提到的第一个研究——INT0139，也从一定程度上验证IIIA/N2期非小细胞肺癌患者，新辅助同步放化疗后行肺叶切除治疗的安全性和疗效都不错。同样本方案也有我们值得讨论的问题：1.新辅助化疗方案选择：D P周疗是否最优？可否选择PP方案或者EP方案三周疗法？假如有靶向药物可以选择，是否能进行靶向药物新辅助治疗，再根据术后病理选择辅助治疗？2.术后病理：ypT2aN0M0 IB期，是否还需要进一步巩固辅助化疗？
对于IIIA/N2潜在可手术的非小细胞肺癌患者，国内亟需开展多中心前瞻性的临床试验来研究适合国人的综合治疗模式。把可能获益的人群筛选出来，给予合适的综合治疗，以期给患者达到最好的生存获益和生活质量。
病例提供作者简介：29-陈克终
病例提供作者自评：
IIIA-N2期非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）是肺癌异质性很高的一个群体[1]，也是NSCLC治疗最具争议的领域。ACCP将其分为四个亚分期：IIIA1为切除标本最后的病理学检查偶然发现N2转移；IIIA2为术中发现单站淋巴结转移；IIIA3为术前分期（纵隔镜、淋巴结活检或PET/CT）发现单站或多站淋巴结转移；IIIA4为巨块或固定的多站N2淋巴结转移（CT短经＞2cm的淋巴结）。IIIA1-2期患者往往在术中或术后发现N2淋巴结转移，确诊时已完成手术治疗。IIIA4期患者目前认为无法接受手术切除，推荐同步辅助放化疗[2]。IIIA3期患者介于上述两种情况之间，由于受累的N2站淋巴结尚无粘连或融合，使其尚有潜在的手术机会。
对于可手术IIIA3期NSCLC，其治疗模式目前尚无统一建议：共识为IIIA期患者均应接受多学科的综合治疗，即系统治疗（化疗）+局部控制（手术、放疗）；争议在于局部控制手段的选择，手术和放疗两种方法应如何取舍，能否组合。欧洲癌症研究治疗组织发起的EORTC 08941研究入组了1994-2002年41个中心的579例无法手术切除的IIIA-N2期NSCLC患者，进行含铂方案化疗，对其中治疗有效（CR或PR）的332例患者随机分组进行手术或放疗，研究结果显示两组总生存及无进展生存均无差异，提示诱导化疗后手术并不比放疗获益更多[3]。但是该研究的目标人群是“无法手术”的患者，且定义为非鳞癌N2转移和鳞癌右侧4R组或左侧5、6组以外的N2站转移，并不等同于外科概念上的无法R0切除。因此，EORTC 08941无法回答可手术切除的IIIA3期患者诱导化疗后手术能否获益。
另一项研究INT 0139入组了1994-2001年429例IIIA-N2期NSCLC患者，试验组进行新辅助同步放化疗（EP方案、放疗剂量45Gy），无进展者接收手术治疗，对照组则进行根治性放化疗（EP方案、放疗剂量61Gy），后续均行2周期巩固化疗。研究结果显示两组总生存（主要终点）无差异，但试验组5年无进展生存（次要终点）明显优于对照组（22% vs 11%，p=0.017）[4]。该研究总生存虽无差异，但手术治疗组无进展生存更长，局部复发风险更低，远处转移不增加，总体复发率降低。此研究的争议是手术组围手术期死亡率过高（8%），接受全肺切除者死亡率更高达26%，远高于同步辅助放化疗组的治疗相关死亡率（2%）。其亚组分析显示接受肺叶切除，并达到R0切除的患者总生存显著优于全肺切除与放化疗对照组。此项研究提示对于新辅助同步放化疗后的IIIA期患者，如果能够合理选择外科术式，控制手术相关死亡率，完全能够实现生存获益。
那么，手术前最佳的诱导治疗模式是什么呢？瑞士临床癌症研究组织发起的SAKK III期临床试验入组了2001-2012年23个中心的232例IIIA-N2期NSCLC患者，试验组进行新辅助序贯放化疗（DP方案、放疗剂量44Gy），对照组仅行新辅助化疗，两组后续均手术。研究结果显示两组总生存及无事件生存（主要终点）无差异，但试验组诱导治疗的客观有效率（PR+CR：61% vs 44%）更高，反映了放疗对肿瘤局部的控制效果[5]。此研究的不足在于采用序贯放化疗，诱导治疗周期长达3个月且放疗剂量稍显不足。为了进一步评估新辅助联合放化疗的效果，RTOG 0229单臂II期临床试验入组了60例III（N2/N3）期NSCLC患者，进行同步根治性放化疗（TC方案、放疗剂量61.2Gy）后手术，研究结果显示纵隔淋巴结转阴率（主要终点）达63%，且治疗过程相对安全[6]。这使IIIA3期NSCLC患者接受更激进的联合诱导治疗成为可能。除了同步放化疗，靶向治疗联合放化疗，也是可考虑的诱导治疗模式。RTOG 0839 II期临床试验入组了2010-2015年71例IIIA-N2期NSCLC患者，对照组接受RTOG 0229相同方案，试验组在诱导阶段加用6周期靶向治疗（帕尼单抗2.5mg/kg，Q1W），结果显示两组纵隔淋巴结转阴率无差异，但试验组术后死亡率升高[7]。因此，可手术切除的IIIA3期NSCLC患者诱导模式可采用同步放化疗，进一步联合靶向治疗并无获益。
综上，诱导治疗后手术是可手术切除的IIIA-N2期NSCLC推荐的治疗模式，但具体方案仍应综合患者意见、身体状况、手术方式、临床中心经验水平等多方面因素决定[8]。考虑DP方案用于III-N2期NSCLC术前化疗耐受性好[9]，本例诱导治疗选择同步放化疗（DP方案、放疗剂量45Gy），后续进行胸腔镜肺叶切除术，术后完成巩固化疗，提示这是一种可行的IIIA-N2期的综合治疗模型。
以上为【35 under 35】的观点，您怎么看？欢迎广大肿瘤医生在下方留言发表您的观点！
以上所有点评参考文献略。
苏公网安备32059002004080号
