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HER-2与抗-EGFR治疗——HER-2与转移性结直肠癌（二）

2017年07月27日

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

在上次的内容中，我们大致探讨了HER-2在转移性结直肠癌的关系。通过介绍我们可以发现，HER-2扩增突变是转移性结直肠癌中，与临床治疗和结局显著相关的一种基因突变。在KRAS外显子2（12/13编码区）野生型的mCRC患者中，HER-2扩增突变的几率大约为3-5%。此外，我们还发现，抗HER-2治疗效果与HER-2基因扩增水平有关；抗HER-2治疗可以作为一种结直肠癌新的靶向治疗方法。但是，在治疗HER-2阳性的晚期结直肠癌患者时，常常会出现抗EGFR治疗的抵抗。那么，HER-2表达与抗EGFR治疗的关系到底如何呢。本期内容我们来详细介绍。

HER-2高表达：抗EGFR治疗不敏感

微信图片_20170721111559.jpg 在2011年HERACLES研究团队的Trusolino等学者，开始了对转移性结直肠癌中抗HER2治疗的研究。他们取了85例mCRC患者的标本建立PDX（direct transfer xenografts）模型，观察给药后小鼠肿瘤生长状况。

微信图片_20170721111603.jpg 结果显示在KRAS野生型患者中，HER-2激活突变比率为13.6%（4／44）RAS全野生患者， HER-2激活突变比率为36.4%（4／11）。

微信图片_20170721111605.jpg RAS全野生型48例。其中HER2+ 4例，均在接受CET治疗后出现PD(4/11)。HER2几乎只在全RAS野生型患者中高表达，且HER2高表达患者，对抗EGFR治疗不敏感。

微信图片_20170721111608.jpg 随后的药敏试验，研究人员从4例CET治疗失败的PDX中选取2例，选择不同的化疗方案。发现联合抗HER2治疗的方案有效性显著提高。

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机制：HER2激活-MAPK持续磷酸化

那么到底为什么会出现HER2高表达导致抗EGFR耐药的情况呢？该研究团队又在2015年的Cancer Discovery上发表了其研究成果。首先，研究团队在结肠癌细胞系上，转染了六种不同的HER2扩增突变基因，建立了六种HER2激活突变稳转细胞系。然后在细胞系上进行抗EGFR治疗，结果发现接受抗-EGFR治疗细胞生长速度无明显下降。

微信图片_20170721111613.jpg Western的结果显示，对这些细胞系进行不同浓度的抗-EGFR治疗，HER2高水平的表达会导致持续激活下游MAPK磷酸化，促进细胞增殖，因此单独的抗EGFR治疗对HER-2高表达无效。

微信图片_20170721111616.jpg 随后，研究人员对细胞系进行抗HER2治疗，结果显示，对HER2激活突变的细胞系进行抗HER2治疗，下游MAPK磷酸化明显抑制，细胞增殖速度下降。

微信图片_20170721111618.jpg PDX药敏试验的结果亦显示，将4例存在HER2的激活突变且抗-EGFR治疗失败的RAS野生患者（4／48）的标本植入小鼠PDX模型，进行抗HER2治疗。发现双药抗HER2治疗（trastuzumab plus tyrosine kinase inhibitors）能使之产生最大肿瘤退缩。

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总结来看HER2激活，能够使下游MAPK持续磷酸化，促进细胞增殖，因此单独的抗EGFR治疗只能抑制EGFR引起的下游信号，而无法抑制HER-2高表达所引起的下下游信号。因此单独的抗EGFR治疗对HER-2高表达无效。这些数据为HER2激活突变的mCRC患者临床试验提供了强有力的证据。

HER-2表达水平影响抗EGFR治疗决策

最后另外一项研究来自于瑞士和意大利的合作。研究人员分析了2004-2010年间170例接受过抗EGFR治疗的KRAS野生型mCRC患者。通过HER2的FISH检测，将全组患者划分为HER2阴性表达组，HER2弱阳性表达组，HER2强阳性表达组。结果发现，HER2强阳性和HER2阴性表达的患者，CET反应最差；HER2强阳性的患者，长期生存最差，而生存最好的反而是HER2弱阳性表达的患者。

微信图片_20170721111624.jpg 研究解释该结果为：如前所述，当HER2为强阳性时，此时靠刺激HER2引起的下游通路够强，压制了EGFR所引导的生长反应，因此此时给予抗EGFR治疗只是单纯的遏制了EGFR所引起的生长反应，所以CET治疗效果较差；HER2弱阳性时，此时HER2和EGFR的水平处于相当状态，甚至EGFR水平更高一些，此时由HER2引起的细胞增殖较弱，所以使用CET往往效果较好；HER2阴性患者，往往也都伴有EGFR的表达水平降低，而且此时往往除了HER2和EGFR以外的其它促生长因子处于高水平表达状态，因此CET治疗效果差。

微信图片_20170721111627.png 因此文章提出了一个抗HER2治疗的流程图：对于HER2高表达的患者，往往抗CET治疗失败，且预后不好，因此建议抗HER2治疗；当HER2阴性表达时，抗EGFR治疗也容易失败，因此建议换用其他治疗方案；当HER2弱阳性性表达时，此时接受抗-EGFR治疗效果最佳。微信图片_20170721111630.jpg

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby

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