背景
三阴乳腺癌(TNBC)约占全部乳腺癌的17%，具有遗传相关性。约70% BRCA1突变患者(OMIM 113705)及23% BRCA2突变患者(OMIM 600185)为三阴乳腺癌。基于这些线索，检测TNBC患者的体细胞突变情况，发现了她们BRCA1 及 BRCA2的突变频率更高。近期有研究报道在非选择性TNBC患者中，BRCA1 突变率为8.5%，BRCA2突变率为2.7%，3.7%患者为非BRCA1、BRCA12的其它易感性突变。
BRCA1和BRCA2是双链DNA断裂同源重组修复中的关键基因。许多其它基因的同源重组修复基因如ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2、RAD51C、RAD51D等是目前公认的、增加遗传性乳腺癌和/或卵巢癌风险的相关基因。在这些基因中，只有BRCA1、BRCA2和PALB2，已证实与TNBC肿瘤表型相关。乳腺癌及卵巢癌患者中BRCA1、BRCA2突变携带者对于DNA损伤性药物的疗效更加明显。这促使研究者重新回顾性分析了GeparSixto研究中TBNC患者的DNA样本及癌症家族史，评价BRCA1、BRCA2突变状态是否可以预测TBNC患者的治疗反应。
方法
对GeparSixto研究中TNBC患者进行二次数据分析，入组时间为2011年8月1日至2012年12月31日。共有315例TNBC患者，24例因DNA样本不足没有纳入分析，291例（92.4%）纳入研究。主要研究指标为BRCA1及 BRCA2 突变状态与新辅助化疗后患者病理完全缓解率（pCR）及无疾病生存(DFS)的关系。
结果
pCR 291例患者全部为女性，平均年龄48岁。pCR：卡铂组为56.8%（83/146）非卡铂组为41.4%（60/145），两组具有统计学差异（OR, 1.87; 95% CI, 1.17-2.97; P =0 .009），多因素分析达到显著差异水平（OR, 2.08; 95% CI, 1.19-3.63; P =0 .01）。
易感基因突变状况检测BRCA1、BRCA2及16种非BRCA1、BRCA2易感基因状态。14.8%（43/291）携带致病性BRCA1突变，2.4%（7/291）携带致病性BRCA2突变，3.4％（10/291）携带其他非BRCA1、BRCA2突变(BARD1 [n = 1], FANCM [n = 2], MRE11A [n = 1], NBN [n = 2], RAD50 [n = 2], RAD51C [n = 1], 及XRCC2 [n = 1])。总体来说，共50例TNBC（17.2%）携带有BRCA1、BRCA2突变，10例（3.4%）携带其他易感基因突变。由于其他易感基因病例数较少，在分析基因状态相关性时没有分析这个亚组。
pCR与BRCA1、BRCA2突变状态的关系50例携带BRCA1、BRCA2突变TNBC患者中，有23例（46%）发病年龄<40岁，没有携带BRCA1、BRCA2突的TNBC仅占17.4%（42/241）。癌症家族史：62%突变携带者（31/50）具有癌症家族史，非突变携带者为32.8%（79/241）。BRCA1和BRCA2基因突变状态与基线时肿瘤分期、淋巴结状况、风险分级及Ki67染色水平无显著相关性。非卡铂治疗组，66.7%（16/24）的BRCA1、BRCA2突变携带者达到pCR，而非突变携带者只有36.4%（44/121），两组具有统计学差异（OR, 3.50; 95% CI, 1.39-8.84; P = .008）；卡铂组中，65.4%（17/26）的BRCA1、BRCA2突变携带者达到pCR，表明卡铂的应用并没有增加突变携带患者的pCR率（卡铂 vs. 非卡铂：65.4% vs. 66.7%）。在交互检验中，突变状态与卡铂没有达到统计学结果（OR, 0.68; 95% CI, 0.17-2.68; P = 0.58）。对于非突变的TNBC患者者而言，卡铂的加入提高了反应率，从而进一步提高了pCR（非卡铂组vs. 卡铂组: 36.4%[44/121] vs. 55%[66/120]; OR, 2.14; 95% CI, 1.28-3.58; P =0 .004）。
pCR与家族史对于没有癌症家族史的TNBC患者而言，新辅助化疗中加入卡铂可以显著提高pCR（非卡铂组vs. 卡铂组：37%[34/92] vs. 53.9%［48/89］; OR, 2.0; 95% CI, 1.10-3.62; P =0 .02）。而对于具有癌症家族史的TNBC患者来说，卡铂的加入只中度提高了pCR，没有达到统计学意义（非卡铂组vs. 卡铂组：49.1%[26/53] vs. 61.4%［35/57］; OR, 1.65; 95% CI, 0.77-3.53; P =0 .19）。值得注意的是，在10例携带非BRCA1、BRCA2突变的患者中，9例没有癌症家族史，4例达到pCR。
DFS与治疗方案及BRCA1、BRCA2突变状态的关系随访至35月时，卡铂组表现出较好的DFS（HR, 0.55; 95% CI, 0.32-0.95; P = .03）。不具有BRCA1、BRCA2突变的TNBC患者新辅助化疗中加入卡铂可以提高DFS（非卡铂组vs.卡铂组：73.5%[ 64.1%-80.8%] vs. 85.3%［95% CI 77.0%-90.8%］; HR, 0.53; 95% CI, 0.29-0.96; P =0 .04）。而无论何种治疗方案，BRCA1、BRCA2突变携带者的DFS率均较高：非卡铂组为82.5（59.6%－93.1%），卡铂组为86.3%（63.1%－95.4%）。无论BRCA1、BRCA2突变状态如何，pCR与DFS均具有显著相关性（log-rank P <0 .001）。（图1）
图1 基于BRCA1/2突变状态的DFS Kaplan‐Meier分析
结论
对于BRCA1和 BRCA2突变的三阴性乳腺癌，新辅助化疗无论是否加入卡铂，均具有较高的反应率。对于不具有BRCA1和 BRCA2突变的患者而言，新辅助化疗方案在紫杉＋低剂量阿霉素＋贝伐单抗的基础上加入卡铂，可以获益更多。
小编点评：本篇关于GeparSixto研究的二次分析得出的重要结论在于，对携带BRCA1和 BRCA2突变的TNBC患者来说，新辅助化疗可以选择强度较小的方案，因为这部分患者本身对于新辅助化疗的反应率、pCR较高。而对于无突变的患者，卡铂的加入可以提高pCR及DFS。虽然文中没有提及，但是可以想见卡铂的加入在疗效提高的同时，其血液学毒性的增加是不可避免的。
该报道中，BRCA1和 BRCA2突变患者样本量仅50例，非BRCA1和 BRCA2突变的易感基因患者仅10例，会影响结果的权重。研究为回顾性二次分析，并非随机对照研究。因此需要进一步研究评价结论的可靠性。但不可否认，精准医学之路一定是基于患者基因水平的改变来选择治疗策略的。但是在临床实践中，哪些基因具有临床实用性，选择何种检测方式，哪些基因可以作为预测因素，哪些基因提示预后还需要进一步的研究确认。
Germline Mutation Status, Pathological Complete Response, and Disease-Free Survival in Triple-Negative Breast Cancer：Secondary Analysis of the GeparSixto Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online July 13, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1007
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