背景：本研究旨在探讨新辅助纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇（nab-Paclitaxel）于ER+HER2-早期乳腺癌（BC）中的疗效。
方法：II-III期ER+HER2-BC患者术前接受nab-Paclitaxel（150mg/m2）周疗方案共4周。假设病理缓解不佳率（残留肿瘤负荷【RCB】III级；Symmans标准）≤16%。
结果：RCBIII级率为28.4%（95%CI：18.6%-38.2%），RCB0+1级（缓解明显）率为24.7%（95%CI：15.3%-34.1%）以及RCB 0级（完全缓解）率为7.4%（95%CI：1.7%-13.1%）。MRI评估的客观缓解率为76.5%，保乳增加率为40.0%。最常见的3、4级毒性反应为中性粒细胞减少（分别为12.3%和3.7%），没有发热性中性粒细胞减少事件。2、3级感觉神经病变发生率分别为25.9%和2.5%。酸性、富含半胱氨酸的肿瘤分泌蛋白（SPARC）过表达与RCB0级显著相关（OR：0.079；95%CI：0.009-0.689，P=0.0216）。
结论：尽管本研究不能实现预设研究终点，但高0+1级RCB率表明nab-Paclitaxel抗肿瘤效果好，3-4级毒性反应低。SPARC可能是该方案治疗后完全缓解的预测因子。仍需进一步的确认试验以及调整剂量和方案降低周围神经病毒性。
介绍
新辅助化疗可以增加某些HR+HER2-BC患者的保乳率，同时新辅助阶段可以测试新药物的疗效，寻求预测性的生物标记物。
紫杉类药物，如紫杉醇和多西他赛，是治疗BC的最有效药物之一，并在BC新辅助治疗中有着重要的地位。然而，传统紫杉类的疏水性质使其必须联用合成溶剂，这可能会增加毒性反应，降低肿瘤内药物浓度影响疗效。nab-Paclitaxel将纳米直径的紫杉醇颗粒结合到人血浆白蛋白上，增加药物溶解性及肿瘤内的药物浓度，避免使用合成溶剂。
一个关键的III期临床试验结果显示，相比溶剂-紫杉醇，nab-Paclitaxel的客观缓解率（ORR）和进展时间更优。其他研究表明二线或序贯nab-Paclitaxel可改善总体生存（OS）。
既往关于nab-Paclitaxel的新辅助研究设计方案中均是联合用药而且通常没有针对某个分子亚型。本研究旨在评估nab-Paclitaxel单药周疗的新辅助方案于ER+HER2-BC患者中的疗效及安全性。
方法
多中心单臂II期临床试验。用药方案：nab-Paclitaxel，D1、D8、D15，每4周为1周期，共4周期。完成新辅助治疗后6周内进行全乳切除/保乳术+腋窝淋巴结清扫（除非既往前哨淋巴结活检阴性）。
纳入标准：>18岁，ECOG PS<2分，粗针穿刺证实单侧早期浸润性乳腺癌、肿瘤最大径≥2cm或<2cm且腋窝淋巴结阳性。肿瘤必需是ER+HER2-。
排除标准：炎性乳腺癌；锁骨上淋巴结转移；双侧乳腺癌或多中心乳腺癌；远处转移；已存在的≥2级神经毒性；既往癌症病史。
研究终点：
主要终点：病理缓解不佳率（RCBIII级）；
次要终点：病理缓解明显率（RCB0+1级）、ORR、保乳增加率、无浸润癌生存率、毒性事件。
生物标记物
利用肿瘤石蜡标本通过IHC或/和ISH法检测生物标记物。酸性、富含半胱氨酸的肿瘤分泌蛋白阴性定义：密度无-弱（+）或中等（++）-强（+++）同时染色细胞比例<10%；阳性定义：密度中等（++）-强（+++）同时染色细胞比例≥10%。在肿瘤间质中检测Caveolin（Cav）-1，其表达水平分为低、中、高，高表达列为阳性。
统计分析
假设单药多西他赛和nab-Paclitaxel于luminal型乳腺癌中的RCBIII级发生率分别为33%和≤16%，退出率为10%，本研究至少需纳入共78名患者。
结果
基本特征：共纳入81名患者。中位年龄47岁；64%患者为绝经前；ECOG PS=0 97.5%；肿瘤分期II期和III期分别为69.0%和22.0%。浸润性导管癌91.4%；肿瘤分级2级48%，3级32%；PR-21%。
药物剂量
75名患者完成整个疗程。中断治疗主要原因是不良事件（n=5）。剂量调整主要原因是中性粒细胞减少（25.9%）和感觉神经病变（18.5%）。
毒性反应
最常见的3-4级毒性反应为中性粒细胞减少（16%）和感觉神经病变（2.5%）。上述不良事件在2年随访时仍存在。
疗效
III级RCB、0+1级RCB和0级RCB率分别为28.4%、24.7%和7.4%。
MRI及钼靶评估的ORR分别为76.5%和60.5%。
保乳率为60.5%，保乳增加率为40%。
预测疗效的生物标记物及临床病理因子
单因素分析：T<2cm、无区域淋巴结转移、肿瘤间质中Cav-1过表达、肿瘤SPARC过表达与0+1级RCB相关；
多因素分析：肿瘤体积和淋巴结转移与0+1级RCB相关。
讨论
尽管本研究不能达到预设结果（III级RCB≤16%），无法证实nab-Paclitaxel和多西他赛的疗效差异，但是前者的0+1级RCB率高。此外，MRI评估的ORR达76.5%，保乳增加率达40%，这均表明nab-Paclitaxel的抗肿瘤疗效好。
既往两个对比新辅助nab-Paclitaxel和传统紫杉醇于具有高危因素的早期乳腺癌中疗效的临床试验，结论不一。GEPAR-SEPTO试验结果显示nab-Paclitaxel优于传统紫杉醇，而The Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane试验结果则为阴性。本次NABRAX研究中的nab-Paclitaxel新辅助方案，耐受更好，毒性反应率低。
对于HR+HER2-乳腺癌患者新辅助内分泌是另外一个选择。一些研究对比了新辅助内分泌治疗和化疗于ER+乳腺癌中的疗效，结果示临床缓解率差不多。然而，这不能除外某些患者（如Ki67值高）能从这两种方案序贯治疗中获益。因此，对于肿瘤增殖指数低或基因表型提示不适合化疗的患者，新辅助内分泌治疗更适合
既往研究显示，肿瘤间质Cav-1促进肿瘤微环境和肿瘤侵袭的重塑，Cav-1高表达提示ORR及OS改善。而SPARC表达与系统治疗反不应程度相关。SPARC与肿瘤微环境中白蛋白结合可能增加nab-Paclitaxel在头颈肿瘤中的药物浓度，增强抗肿瘤活性。然而其他研究则显示SPARC表达与疗效无相关性。因此需进一步研究明确。我们需要其他大型的队列研究验证Cav-1和SPARC作为nab-Paclitaxel治疗反应预测因子的可靠性。
结论
虽然本研究显示新辅助nab-Paclitaxel不优于多西他赛，然而新辅助nab-Paclitaxel单药化疗于ER+HER2-乳腺癌中的抗肿瘤效果令人鼓舞。未来通过调整剂量和用药方案也许能减轻周围神经毒性。
点评：luminal型乳腺癌化疗的“减法”是近年的研究热点。该研究显示在降低病理反应不佳率上，nab-Paclitaxel并不优于多西他赛，然而这样的结果似乎并不令人意外。Luminal型乳腺癌对化疗敏感性不及HER2+和三阴型乳腺癌；此外既往研究显示新辅助治疗后pCR与生存获益的转换关系主要见于HER2+和三阴性乳腺癌中，因此用病理缓解程度评估luminal型乳腺癌患者新辅助化疗疗效欠妥。再者，研究中20%患者为PR-，32%患者肿瘤分级3级，RCBIII级患者28.4%，对于这些患者后续的辅助治疗是该补充化疗还是加强内分泌治疗呢？该研究没有回答。然而，小编认为本研究比较有意义的是1、该方案显著提高了保乳率；2、luminial型乳腺癌化疗“减法”策略再增一佐证。未来，需要大型随机对照研究，明确什么剂量及治疗方案的nab-Paclitaxel会优于传统多西他赛？哪些luminial型乳腺癌患者更适合单药的新辅助方案？后续的辅助内分泌治疗应该如何选择？
http://theoncologist.alphamedpress.org/content/early/2017/07/12/theoncologist.2017-0052.abstract
苏公网安备32059002004080号
