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【病例讨论】一个RAS野生mCRC病例引申的问题:一线维持跨线整体治疗策略

2017年07月13日
病例来源:浙江省肿瘤医院腹部肿瘤科 刘碧霞

【现病史】

  • 女性,66岁,退休医生 

  • 病史:外院诊右半结肠癌于2009年10月19日行根治术,手术病理“结肠溃疡型中分化腺癌,淋巴结2/20只癌转移”;术后CAPOX方案辅助化疗8周期,末次2010年5月。2013年1月3日因“干咳2月”CT平扫发现双肺结节来我科。

  • 查体:PS1级,锁骨上未及明显肿大淋巴结,心肺无殊,腹软,无压痛,腹切口愈合好,移动性浊音阴性,肛门指诊无殊。

  • 既往史:否认高血压、糖尿病、DVT、心脑血管病史

【检查】

  • 2013年1月7日我院气管镜报告左下肺癌。 

  • 1月8日我院盆腔腹主动脉旁锁骨上B超报告左锁骨上淋巴结(3x6mm),宫颈纳氏囊肿。 

  • 1月8日我院胸、上腹部CT报告结肠癌术后,两肺多发结节,转移瘤首先考虑;上腹部扫描未见明显占位灶。 

  • 1月9日我院骨扫描报告下段颈椎、左骶髂关节代谢活跃。

  • 1月11日脑MRI报告未见明显异常。 

  • 1月14日气管镜活检病理:(左下肺)腺癌,TTF-1(-)、CDX-2(+),结合病史及IHC,符合肠癌转移。

  • 1月16日原手术标本KRAS/BRAF基因检测:均野生型。

【治疗前影像】

图形1.png

【诊断及患者特征】

  • 诊断:结肠癌手术化疗后双肺转移,rpT3N1bM1a,ⅣA期

  • 患者特征:

①不可切除

②有一些症状,但体力状况好

③无基础伴随疾病

④异时性转移,有辅助化疗史,距末次治疗31个月

⑤KRAS野生型

【本患者的选择与治疗计划】

  • 一线:FOLFIRI+Bev

  • 二线:CAPOX/mFOLFOX6+Bev

  • 三线:CPT-11+Cet / Cet单药

  • 四线:最佳支持治疗/临床研究

【患者一线治疗前后影像对比】

图形2.png

【治疗毒性引发的问题】

8周期FOLFIRI+Bev治疗后......

乏力、粒细胞减少、口腔溃疡,持续化疗力不从心

下一步怎么办?

【基于毒性和肿瘤持续控制的处理选择】

  • 坚持原方案至不能耐受或进展?

  • 停用毒性大的药物,维持治疗?

  • 停止治疗,休息一段时间后继续原方案治疗?

 • 持续治疗 ?  • 维持治疗 ?  • 间歇治疗 ?

【减毒处理的模式】

  • 维持治疗(诱导、维持、再引入策略)

化疗维持:OPTIMOX 1

靶向维持:MACRO、STOP & GO、OPTIMOX3、CAIRO3、SAKK 41/06、NORDIC-Ⅶ

  • 间歇治疗(有计划的无治疗间歇)

OPTIMOX 2、GISCAD-FOLFIRI、COIN

【OPTIMOX 1:化疗维持等效减毒】

图形3.png

【减毒处理的模式】

  • 维持治疗(诱导、维持、再引入策略)

化疗维持:OPTIMOX 1

靶向维持:MACRO、STOP & GO、OPTIMOX3、CAIRO3、SAKK 41/06、NORDIC-Ⅶ

  • 间歇治疗(有计划的无治疗间歇)

OPTIMOX 2、GISCAD-FOLFIRI、COIN

【靶向维持治疗Ⅲ期临床研究一览】

  •  贝伐单抗维持治疗:

MACRO (2012发表)

STOP & GO (2012ASCO报告)

OPTIMOX3 (2013ASCO更新数据)

CAIRO3 (2013ASCO报告)

SAKK 41/06 (2013ASCO报告)

ML21768 (正在进行)

  • 西妥昔单抗维持治疗:

NORDIC-Ⅶ(2012发表)

【维持治疗小结】

  • 化疗维持、进展再诱导策略等效低毒

  • 贝伐单抗联合卡培他滨/厄洛替尼维持优选,贝伐单抗单药维持可用但不推荐

  • 贝伐单抗单药维持 vs 单药化疗 vs 贝伐单抗+单药化疗维持无数据

  • 西妥昔单抗维持无证据

【减毒处理的模式】

  • 维持治疗(诱导、维持、再引入策略)

化疗维持:OPTIMOX 1

靶向维持:MACRO、STOP & GO、OPTIMOX3、CAIRO3、SAKK 41/06、NORDIC-Ⅶ

  • 间歇治疗(有计划的无治疗间歇)

OPTIMOX 2、GISCAD-FOLFIRI、COIN

【间歇治疗小结】

  • 间歇治疗疗效 

OPTIMOX2研究证实间歇治疗弱于维持治疗

COIN研究不能得出间歇治疗非劣效于持续治疗的结论

GISCAD-FOLFIRI提示FOLFIRI间歇治疗疗效相似  

  • 间歇治疗毒性

OPTIMOX2研究中间歇治疗毒性与维持治疗相仿

COIN研究中间歇治疗毒性较持续治疗明显下降,生活质量提高

GISCAD-FOLFIRI提示毒性相仿

【一线及维持治疗】

  • 第9周期起LV5FU2+贝伐单抗维持治疗(2周重复)

  • 第15周期起卡培他滨+贝伐单抗维持治疗(3周重复)

  • PFS1 19个月,耐受性良好

再引入

  • 2014-8-13CT两肺部分病灶进展。

  • 2014.8.28至2014.10.16予wXELIRI化疗6次:希罗达2#3#bidd1-5,伊立替康120mgd1、8(期间因骨髓抑制未按计划治疗,改d1、8,3周重复),其后因手足综合征于2014.11.6至2014.12.25予CPT-11单药化疗4周期(d1、8,3周重复)。疗效评估SD。乏力停药。

  • PFS2 7个月,耐受性可。

图形4.png【二线化疗及间歇治疗】

  • 2015年2月初出现背脊疼痛,进行性加重。

  • 2015.3.11CT两肺多发小结节较前进展。

  • 患者不考虑靶向治疗(补测NRAS野生型),2015-3-25至2015-5-6予4周期FOLFOX方案化疗。疗效SD(肿瘤缩小)。化疗后患者背部疼痛缓解。不愿继续化疗停止化疗。

  • PFS3 5.5个月。

图形5.png

  • 2015-8月中旬又出现背脊疼痛,并渐加剧,胃纳下降。

  • 2015-8-28复查CT:两肺多发小结节,部分较前略增大,考虑病情进展。

  • 2015-09-02、2015-09-16予2周期mFOLFOX6化疗,化疗后背部疼痛缓解,停服止痛药物,但因老伴生病暂停化疗。

  • PFS4 3个月。

图形6.png

  • 2015-11-18起左背部疼痛,NRS2分。

  • 2015-11-25复查CT提示肺内病灶有增大。

  • 再次于2015-12-01、2015-12-15、2015-12-29、2016-1-12、2016-1-26予mFOLFOX6方案化疗五周期(共11次)。疗效评价SD。化疗后患者背部疼痛好转。

  • 因患者神经毒性症状明显,暂停奥沙利铂化疗,2016-2-14、03-01、3-15、3-29、4-12、4-26、5-10、予5-FU/lv方案维持化疗。

  • PFS5  7.5月。

图形7.png

  • 2016-7-8复查CT:两肺多发转移瘤,部分较前增大,左下肺门占位较前明显增大。疗效评价PD,建议行C225+IRI 或C225单药三线治疗,也可参加临床试验。

图形8.png

【小结:疗效与毒性的权衡】

  • mCRC的患者需知情治疗目的和治疗时限的选择

  • 姑息性化疗的目的一是延长生存,二是改善生活质量

  • 积极而持续的化疗影响生活质量,维持治疗是重要的理念

  • 维持治疗需把握有效、经济、低毒、方便的原则

  • 间歇治疗可推荐给对毒性/生活质量要求较高,且无不良预后因素的患者选择性使用


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