首页 > 文章详情

HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗

2017年07月09日

作者：袁芃教授医学科学院肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

在所有恶性肿瘤中，乳腺癌是造成脑转移瘤的第二大原因，仅次于肺癌。在乳腺癌患者中，约有6～16%的乳腺癌患者会发生乳腺癌脑转移，而据尸检报告显示，这一比例则升高到了18%～30%。在三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌这两个亚型中，脑转移瘤的发生率较高，其中在HER2阳性乳腺癌患者中，脑转移的发生率高达30～55%。HER2阳性预示着肿瘤具有较强的侵袭性，在以曲妥珠单抗为代表的HER2靶向药物问世前，制约HER2阳性乳腺癌患者预后的主要原因为全身转移，患者的生存期较短，此时脑转移问题并未凸显。而随着曲妥珠单抗等HER2靶向药物的不断问世，HER2阳性乳腺癌患者的预后获得极大改善，这主要受益于这些靶向药物较好的控制了颅外病灶的进展，但由于血脑屏障的存在，作为大分子的曲妥珠单抗很难通过血脑屏障，这使得脑部成为转移瘤的“天然避难所”。一项回顾性研究表明，多达50%的HER2阳性乳腺癌患者死于颅内进展。脑转移已经成为了制约HER2阳性乳腺癌患者生存的主要障碍之一。本篇文章主要介绍HER2阳性乳腺癌脑转移的局部治疗和分子靶向治疗

局部治疗

针对HER2阳性乳腺癌脑转移的局部治疗方法与一般脑转移瘤的局部治疗方法基本相同，其包括手术切除、立体定向放射治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）。

手术治疗主要适用于具有1～4脑转移灶并且一般状况较好的患者。特别是患者具有单一转移灶并大于3～4cm或伴有神经系统压迫症状时，手术切除为首选治疗。对于具有单发转移灶的患者，手术切除疗效确切，患者中位生存期可达12个月。而对于具有2～4个转移灶的患者，手术疗效并不确切。而且手术作为一种侵入性治疗方法，受到患者一般状况、转移灶位置、大小及数量的影响，临床上只有少部分患者适合手术治疗。

立体定向放射治疗（SRS）是通过粒子束对靶区进行高剂量的精确照射，从而使肿瘤灶坏死而周围组织却不被影响的一种放射疗法。因其高精度、非侵入性的特点被广泛应用于脑转移瘤的治疗。临床上主要应用的有伽马刀和射波刀等。其主要适用于：具有1～4个脑转移灶，转移灶直径不超过3～4cm且不适宜手术的患者；脑转移患者术后的辅助放疗以及术前放疗，以减低患者术后的复发率。目前对于具有1～4个脑转移灶的患者，SRS后是否序贯WBRT，学界一直有争议。一些临床试验表明，序贯WBRT能显著降低患者的脑部转移瘤复发率，但不能显著延长患者的生存期，并增加了患者发生认知障碍的风险和降低了患者的生存质量。根据上述结果，ASTRO建议对于具有1～4个脑转移灶的患者，不推荐常规进行序贯WBRT治疗。

对于脑转移瘤，WBRT作为应用超过50年的古老治疗方式，其依然是弥漫性脑转移瘤患者的首选治疗。但因其增加了患者发生认知障碍的风险，并降低了患者的生存质量，在具有1～4个脑转移灶的患者中，WBRT的作用逐渐已经被SRS取代。为了减少对患者认知功能的影响，近年来出现了保护海马的全脑放射治疗（HAWBRT），并显示出了不错的前景。

分子靶向治疗

对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1等大分子靶向药物来讲，虽然其通透血脑屏障的能力十分有限（研究表明，脑转移瘤、超声波和放射治疗等能破坏血脑屏障，在这种情况下，曲妥珠单抗也能部分通过血脑屏障，但通透程度极低），但其对脑转移患者的颅外病灶控制至关重要，并能够显著的延长患者的生存期，而且其中一些方案在临床试验中也显著的延长了HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的时间。

近些年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗提供了新的思路。这些TKI具有较小的分子量，并能同时拮抗除HER2以外HER家族的其他成员。其主要包括：拉帕替尼，阿法替尼和来那替尼等。

拉帕替尼是一种能同时抑制HER1和HER2的酪氨酸激酶抑制剂。虽然在II期临床试验中，HER2阳性乳腺癌脑转移瘤对其单药的反应率仅有6%，但拉帕替尼联合卡培他滨却在患者中显示出了不错的疗效。在LANDSCAPE试验中，拉帕替尼联合卡培他滨的对HER2阳性患者脑转移瘤的客观有效率达到了65.9%，而3～4度不良反应率为49%（较WBRT或SRS略高）。ASCO临床实践指南（2014）建议：在HER2阳性患者已知放射治疗是一线治疗方案的情况下，如果患者伴有较小的脑转移灶且不伴有临床症状时，拉帕替尼联合卡培他滨可以作为拒绝放射治疗患者的一种初治方案。

阿法替尼是一种能口服的不可逆的全HER家族的酪氨酸激酶抑制剂，其在非小细胞肺癌脑转移灶中展现出了足够的治疗浓度。但在一项II期临床试验中(LUX-Breast 3 trial，NCT01441596)，对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，无论是阿法替尼单药还是阿法替尼联合长春瑞滨, 相比于研究者决定的的治疗方案均未展现出更好的临床结局，而且展现出了较差的耐受性。

来那替尼作为是另外一种口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同时抑制HER1、HER2和HER4受体的酪氨酸激酶。在一项II期临床试验中（NEFERT-T trial，NCT00915018），相较于曲妥珠单抗联合紫杉醇，来那替尼联合紫杉醇能显著的减少HER2阳性乳腺癌患者的脑转移发生率并显著的延长脑转移发生时间。在最近的一项II期临床试验中，来那替尼单药在脑转移患者中仅仅显示出了较低的客观反应率，而来那替尼联合其他化疗药物的疗效目前还并不清楚。

由于在HER2阳性乳腺癌中，血管生长因子（VEGF）与HER2的表达呈正相关，而且VEGF抑制剂如贝伐珠单抗在颅内原发性多形性胶质瘤的治疗中表现优异，VEGF抑制剂被认为是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移瘤的另一种途径。在一项针对WBRT治疗后进展的乳腺癌脑转移患者的II期临床试验中（NCT01281696，并非特异性针对HER2阳性患者），贝伐珠单抗序贯依托泊苷和顺铂在HER2阳性脑转移患者中显示出了较高的客观反应率（16/23，69.6%）。但贝伐珠单抗的对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者的确切疗效还需要更多的临床试验来验证。

结论

随着曲妥珠单抗的出现，脑转移瘤发病率不断上升并成为了制约HER2阳性乳腺癌患者生存的主要障碍之一。目前，由于血脑屏障对大分子靶向药物的限制，针对HER2阳性乳腺癌脑转移的首选治疗方法仍为局部治疗，而由于放射技术的不断进展，SRS在脑转移治疗中的地位也不断提高。与此同时，小分子酪氨酸激酶抑制剂也在各期临床试验中展现出了不错的前景，拉帕替尼联合卡培他滨方案也成为了HER2阳性乳腺癌脑转移患者的一种初治选择，为靶向治疗在对HER2阳性脑转移瘤的治疗中赢得了一席之地。目前仍需要更多的新策略来打破血脑屏障，从而达到对颅内病灶的有效控制；同时临床上也亟待开发高效的预测方法，对HER阳性乳腺癌患者进行早期的脑转移风险评估，从而达到早期发现和早期治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-小编

爱学习，爱良医汇肿瘤资讯！
欢迎投稿到小编邮箱：
oncologynews@163.com
稿费100~1000元
想单线小编？欢迎随时勾搭小编微信号：
oncologynews