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早期TOP2A正常的乳腺癌，需要加入蒽环类药物吗？

2017年07月07日

编译：Emilyju

来源：肿瘤资讯

蒽环类药物加入之辅助治疗方案是否可使TOP2A正常的乳腺癌患者受益尚不可知。丹麦乳腺癌合作组（DBCG）07-READ试验在TOP2A正常的患者中，对六个疗程的多西他赛和环磷酰胺合用（DC）的疗效与三个疗程的表柔比星和环磷酰胺加后续三个疗程的多西他赛（EC-D）的疗效进行了比较。研究结果如何？治疗早期TOP2A正常的乳腺癌患者，是否应联合蒽环类药物？

研究背景

在过去40年中，辅助化疗显著改善了早期乳腺癌患者的生存期。环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）的疗效很大程度上独立于患者和肿瘤特征。在之后的探索中，将蒽环类药物加入至CMF方案中，比如用阿霉素或表柔比星替代甲氨蝶呤，或是紫杉烷类与蒽环类药物同时或序贯治疗，疗效有所增加。

蒽环类药物的疗效仅为中等水平，有证据显示其疗效取决于肿瘤的分子特征。美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组试验B11和MA.5结果显示，蒽环类药物会使人表皮生长因子受体2（HER2）过表达和扩增的患者显著受益。TOP2A基因编码拓扑异构酶Ⅱα，后者是蒽环类药物的直接靶点。丹麦乳腺癌合作组（DBCG）89D试验结果表明，TOP2A拷贝数的改变与表柔比星取代CMF中甲氨蝶呤后疗效是否增强有显著关联。其余一些Ⅲ期试验也仅在TOP2A拷贝数的改变的患者中分析了蒽环类药物的疗效，怀疑不必将蒽环类药物加入至TOP2A正常的患者的辅助治疗方案中。DBCG 07-READ试验在TOP2A正常的患者中，对六个疗程的多西他赛和环磷酰胺合用（DC）的疗效与三个疗程的表柔比星和环磷酰胺加后续三个疗程的多西他赛（EC-D）的疗效进行了比较。

研究设计

DBCG 07-READ试验是一项丹麦全国范围内多中心的、开放标签的、双臂Ⅲ期随机试验。符合资格的患者包括淋巴结阳性和淋巴结阴性的高风险患者（年龄低于39岁，肿瘤＞20mm，2级或3级导管癌，雌激素受体阴性，和/或HER2阳性），接受过完全切除手术的TOP2A正常的侵袭性乳腺癌患者。排除标准包括：怀孕或哺乳、查尔森合并症指数（CCI）＞2、较早期有过治疗史、过去30天内接受过未被批准的药物的治疗、双侧局部晚期或远端转移以及过去5年内有过其他恶性疾病。

TOP2A正常的定义是通过原位杂交荧光检测signal-to-centromere 17比值为0.8-1.9。符合资格的患者（CCI=0）被分为接受EC-D（三个疗程的表柔比星90 mg/m2和环磷酰胺600 mg/m2,然后三个疗程的多西他赛100 mg/m2），或是DC（六个疗程的多西他赛75 mg/m2和环磷酰胺600 mg/m2）治疗，两者均为每三周的第一天静脉给药。对于CCI为1或2的患者，药物剂量从一开始便有所减少，EC-D组为表柔比星60 mg/m2和环磷酰胺500 mg/m2,之后多西他赛75 mg/m2，DC组为多西他赛60 mg/m2和环磷酰胺500 mg/m2。在两组中，多西他赛都伴随给予集落刺激因子。

根据WBC和血小板在每个疗程第一天的计数对化疗的剂量进行调整：血小板＞100×109/L及WBC＞3.5×109/L，100%剂量；血小板75-100×109/L或WBC 2.0-3.5×109/L，三种药物均剂量减半。血小板＜75×109/L或WBC＜2.0×109/L，则将治疗延迟一周。

对于淋巴结阴性的患者，对保乳术后的残存乳房进行放疗；对于淋巴结阳性的患者，在化疗结束后对局部淋巴结和残存乳房或胸壁进行放疗。不允许出现卵巢抑制，激素受体阳性患者每日接受他莫昔芬20mg（绝经前）或来曲唑2.5mg治疗5年。HER2阳性患者在第4疗程开始每3周给予曲妥珠单抗静脉治疗，共17疗程。

体检方面，化疗开始前进行基线体检，化疗结束后3和6个月体检，在2-5年中每6个月体检一次，在5-10年中每年体检一次。50岁及以上的患者每隔一年进行一次乳房X光检查，年轻患者每年接受一次乳房X光检查。

主要研究终点为无疾病生存期（DFS），即从随机指定时间至同侧或对侧的侵袭性乳腺癌复发、局部或区域性侵袭性复发、远端复发、继发侵袭性非乳腺癌症或是任何原因导致死亡的这些事件中任一事件最先出现的时间。次要研究终点为总生存期（OS）和无远端转移生存期（DDFS）。

研究结果

自2008年7月至2012年12月，12个DBCG中心对2012名符合资格的患者进行了研究，EC-D方案1001名，DC方案1011名。

研究自招募患者后进行了5年分析，对DFS和OS的随访分别为5年9个月和5年11个月。在ITT分析中，EC-D和DC两组的DFS之间没有显著差异（总的未校正HR, 1.00; 95% CI, 0.78 to 1.28; P = 1.00）。EC-D和DC两组的5年DFS率分别为87.9%和88.3%。EC-D和DC两组的DDFS之间没有显著差异（未校正HR, 1.12; 95% CI, 0.86 to 1.47; P = .40）。两组的死亡率之间无显著差异（HR, 1.15; 95% CI, 0.83 to 1.59; P = .41）。EC-D和DC两组的5年OS率分别为94.8%和93.9%（图1）。

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图1. A. 两组患者DFS的Kaplan-Meier分析；B. 两组患者OS的Kaplan-Meier分析。

对两组的DFS和OS进行亚组分析发现治疗疗效不受组织学类型、淋巴结状况、肿瘤体积、ER表达、HER2状况和Ki-67表达的影响，但是与绝经状态和恶性级别有关联。绝经前患者在接受DC治疗后DFS更佳，而绝经后的患者在接受EC-D治疗后的DFS更佳。3级肿瘤接受DC方案治疗有更明显的获益。而1-2级肿瘤接受EC-D方案治疗的DFS和OS更佳。

毒性方面，EC-D组中患者出现3或4级粒细胞减少性发热的频率更高，也有更为严重的口腔炎、肌痛或关节痛、恶心、呕吐和疲劳。而DC组中出现的外周水肿相比EC-D更为严重。

研究结论

该项研究显示，对于TOP2A正常的乳腺癌患者，在其治疗方案中加入蒽环类药物没有使得总体结果有所受益。

参考文献

Adjuvant Cyclophosphamide and Docetaxel With or Without Epirubicin for Early TOP2A-Normal Breast Cancer: DBCG 07-READ, an Open-Label, Phase III, Randomized Trial. J Clin Oncol. 2017 Jun 29:JCO2017723494. doi: 10.1200/JCO.2017.72.3494.

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔