肿瘤资讯：今年ASCO会议上公布了多项乳腺癌靶向治疗领域的重要研究，如MARRIANNE研究、ALTERNATIVE研究、TBCRC022 II期研究，对这几项研究，您是怎么看的？临床上该如何优化乳腺癌靶向治疗的策略？
一、靶向治疗的优化策略
姚和瑞教授：第一项MARIANNE研究的入选标准为：紫杉醇或长春碱类（新）辅助治疗后超过6个月进展的、局部复发或未治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，随机分配为3个一线治疗组：曲妥珠单抗+多西他赛或紫杉醇（HT；n=365）；T-DM1+安慰剂（T-DM1；n=367）；T-DM1+帕妥珠单抗（T-DM1+P；n=363）。长达54个月的随访提示HT组、T-DM1组及T-DM1+P组的中位OS相当，分别为50.9，53.7及51.8个月，但含T-DM1组≥3级不良事件（AEs）发生率更低，最终的疗效及安全性和既往研究一致。此次MARIANNE研究的最终结果再次确认了一线治疗中TDM-1对比常规化疗联合靶向治疗的等效性和安全性，至此，TDM-1在一线治疗中的地位尘埃落定。
第二项是关于HR+/HER2+双阳性乳腺癌的ALTERNATIVE研究，我们知道对于双阳型患者，是否能免除化疗，采用针对HR受体通路和HER2通路的内分泌联合靶向治疗的模式，目前尚存在临床争议。该研究旨在（新）辅助或晚期一线曲妥珠单抗+化疗进展后的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中，评估拉帕替尼（L）+曲妥珠单抗（T）联合AI对比单靶T+AI或L+AI的疗效。ALTERNATIVE研究发现，在HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中，双靶HER2抑制（L+T+AI）与单靶T+AI相比，可以为患者提供PFS获益，但L+T治疗也使不良反应增加。单靶向联合AI治疗可使患者得到8.3（L+AI）和5.7个月（T+AI）的PFS，而双靶联合AI（L+T+AI）则进一步将PFS延长到11个月。提示对于某些高选择的患者，例如疾病进展缓慢者，不适合化疗的患者，可以采用内分泌联合靶向抗HER2的治疗模式。
靶向优化中还值得一提的是来那替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌脑转移中疗效及安全性的TBCRC022 II期临床研究，表现出优越的中枢神经系统反应率，为脑转移的治疗带来了新的曙光。该研究入组了39例脑转移灶＞1cm（最终分析37例）的患者，均未使用过拉帕替尼或卡培他滨且在局部治疗后进展（3人除外）。这些患者平均接受过2线（0-6）治疗，其中65%的患者接受过WBRT。入组患者接受卡培他滨（750mg/m2, bid, d1-d14, q3w）联合来那替尼（240mg/d）治疗。结果显示，18/37（49%）例患者获得中枢缓解（CNS ORR，所有CNS靶病灶体积相加缩小≥50%），1年总生存率约为63%。虽然TBCRC022是一项Ⅱ期单臂研究，但取得了很好的结果，提示来那替尼+卡培他滨或许是HER2阳性乳腺癌脑转移的新希望。
肿瘤资讯：在乳腺癌抗HER2治疗中，抗HER2药物扮演着重要角色，但是化疗的协同作用同样重要，请结合今年ASCO上报道的临床研究，谈谈抗HER2治疗中的化疗策略？
二、抗HER2治疗中的化疗策略
姚和瑞教授：曲妥珠单抗的使用改变了HER2阳性MBC的疾病自然进程，HER2阳性不再是预后差的标志，但曲妥珠单抗单药一线治疗HER2阳性MBC的效果并不特别优越，一直以来，大家在探索转移性HER2阳性乳腺癌患者化疗联合曲妥珠单抗时的有效化疗策略。H0648g、M77001等研究显示紫杉类是与曲妥珠单抗联合的有效药物，紫杉类成为与曲妥珠单抗联合的标准。另一方面，基础研究提示多种化疗药物与曲妥珠单抗联合具有协同作用，其中HERNATA III期临床研究表明NH方案对比TH方案疗效相近，寻找新的有效、安全、耐受良好的化疗药物具有重要临床意义。类似于紫杉烷和长春瑞滨，艾日布林也是有丝分裂抑制剂，通过直接与微管蛋白结合抑制微管生长，从而抑制癌细胞的生长。目前艾日布林被批准用于二线以后的治疗。2017年 ASCO大会上艾日布林在HER2阳性MBC中作为与靶向药物联合崭露头角。本次ASCO的JBCRG-M03研究（Abstract 1025，UMIN000012232）是一项II期单臂临床研究，主要评价艾日布林联合曲妥珠和帕妥珠作为1/2线治疗的安全性和有效性。从2013-11到2016-04共入组50例患者，8例（16%）为一线治疗，41例（84%）为二线治疗。纳入分析46例，主要研究终点为PFS。研究发现，艾日布林1.4mg/m2 D1，D8 q3w联合双靶的治疗模式是安全可靠的。截止会议报道，还没有达到中位PFS。３/４级不良反应主要为粒细胞减少，发生率为10.2%（5人）。看来艾日布林有望成为HER2阳性MBC多西他赛为基础化疗的替代疗法，当然这需要大型III期随机对照研究的进一步验证。
在HER2阳性晚期患者的治疗中，与靶向药物合用时，化疗策略采用双药联合化疗还是单药化疗，既往研究结论不一致，一直是临床争议的问题。姚和瑞教授团队对这一问题进行了探索，在本届ASCO年会上，“Trastuzumab combined with doublet or single-agentchemotherapy as a first-linetreatment for HER2-positivemetastatic breast cancer”被收录为摘要。这项荟萃分析纳入4篇RCT研究（表1），共1044例乳腺癌患者，与传统结论相悖的是，荟萃分析显示双药化疗与单药化疗相比，虽然并不能提高ORR（RR=1.07, P=0.157），但却明显改善PFS（HR=0.69）和OS（HR=0.90），但副作用增加。提示在HER2+MBC的一线治疗中，对于功能状态较好的患者，可以优先考虑赫赛汀联合双药化疗以争取更好的生存获益，而对于功能状态不好的患者，基于副作用的考虑，推荐单药化疗。
肿瘤资讯：最后请您谈谈HER2阳性晚期乳腺癌生物标志物的研究进展？
三、HER2阳性晚期乳腺癌生物标志物研究进展
姚和瑞教授：乳腺癌已进入分子分型指导的年代，如何对患者之间异质性进行甄别，精准判断不同个体的近期及远期疗效，是亟待解决的临床科学问题。寻求相关生物标志物进一步判断预后、指导用药是每一次大会不可或缺的议题，特别是精准医疗时代的到来，这部分基础-临床跨界的转化性研究，具有重要的意义，姚和瑞教授在这次ASCO会后会中挑选了一些有意思的生物标记物的报道进行了回顾和总结。
一项来自美国SEER数据库的队列研究（Abstract 1032），纳入2010年~2012年初诊Ⅳ期乳腺癌共2379例。经过3年随访，HER2阳性乳腺癌患者的3年观察生存率（observed survival，OS）优于HR+/HER2-和三阴性患者，分别为52.3%（HER2+，任何HR状态）、48.4%（HR+/HER2-）及16.0%（TNBC），提示曲妥珠单抗的出现使HER2阳性患者预后明显改善。进一步Cox多因素回归分析显示，激素受体状态（HR+ vs. HR-）是影响HER2阳性Ⅳ期乳癌生存的独立预后因素 (HR=0.68, P<0.001)，激素受体阳性者死亡风险降低32%。这个研究给我们提示，随着抗HER2治疗及内分泌治疗的进步，初诊IV期乳腺癌中激素受体及HER2双阳性将有望成为所有分子亚型中预后最好的亚型。
由于取材方便、检测便捷及无创性等特点，血清分子标志物受到肿瘤临床诊疗的特别青睐。今年一项研究报道了血液循环PD-L1（程序性细胞死亡配体1）表达与HER2阳性晚期乳腺癌预后的关系（Abstract 1024）。PD-L1存在于许多肿瘤细胞及部分免疫细胞，可以抑制T细胞免疫反应，促使肿瘤细胞逃避免疫监视。该研究入组63例患者，收集一线治疗（曲妥珠单抗联合化疗）前血样，采用ELLA微流体免疫分析，定量检测血清PD-L1表达。研究结果表明外周血中PD-L1水平升高预示患者PFS和OS缩短。另一关于血清标志物的研究Abstract 1085中，研究者通过检测血液细胞外基质（ECM）片段预测晚期乳腺癌的预后。在HER2阳性患者中，将特异性ECM片段作为连续变量分析发现，所有片段表达均与TTP及OS相关；将其作为分类变量分析发现，所有片段水平升高均与较差的TTP相关，C4M和PRO-C3水平升高提示OS较差。关于HER2阳性乳腺癌疗效预测及预后的生物标志物的研究方兴未艾，盘点此次ASCO会议相关内容，突破性进展不多，血清标志物的研究使我们眼前一亮，期待未来更多的相关研究，从而有助于HER2阳性乳腺癌的精准治疗。
肿瘤资讯：请您谈谈今年ASCO会上乳腺癌的新辅助治疗在化疗、靶向治疗、内分泌治疗，乃至免疫治疗方面都有哪些相关进展？
一、新辅助化疗：
王坤教授：（1）关于新辅助化疗的时机，以及新辅助化疗后手术时机选择对患者生存影响的分析（摘要号：571），共入组9127例来自6项德国新辅助研究中接受蒽环类-紫衫类为主的新辅助化疗（NACT）的早期乳腺癌，中位随访时间为65个月(0-201个月)，无论是总人群还是各亚组患者，至新辅助化疗时间（TBC）均没有影响pCR率；多变量Logistic回归分析中，TBC时长也没有独立地预测pCR，无论是总人群还是各亚组患者，TBC不影响DFS或OS; 新辅助化疗结束至手术时间（TCS）>28天与总人群DFS更差相关(>28d vs. ≤28d 校正后HR=1.12[1.02-1.23]; P=0.02) ，也与那些未达到pCR患者的DFS更差相关(>28d vs. ≤28d 校正后HR=1.12[1.02-1.23]; P=0.02) ，各BC亚组间无差异，TCS时长没有影响OS，多变量Cox回归分析中， TBC或TCS ≤28d vs. >28d均没有独立地影响DFS或OS。结论：延迟NACT开始时间不影响pCR率，也不影响DFS或OS，NACT后延迟手术看似影响未获得pCR患者的转归，该研究分析是探索性的，但首次表明，NACT开始时间可能并不重要，但手术时机似乎尤其与未获得pCR患者的转归相关。
（2）新辅助化疗pCR患者无复发生存影响因素分析（摘要号：570），该研究来自德州大学MD Anderson Cancer Canter单中心。研究目的：确定特定的治疗方案是否可能与获得pCR患者的生存优势有关(pCR定义为T0， Tis, N0)，辨识获得pCR患者的复发危险因素。入组标准：接受新辅助化疗、经外科病理学检查示获得pCR的乳腺癌患者；若患者在外部机构接受部分化疗方案，则排除出研究；若在界标分析日(6个月，N=4)之前失败或临床病理信息缺失(N=75)，则排除出多变量分析。结论：只要患者达到pCR，没有一种特定方案与更优的无复发生存具有相关性，在已发表的文献中，某些方案样本量小且事件率低，使得确定真正的等效性较为困难，<40岁或>60岁的女性以及IIIC期患者风险显著升高，虽然使用特定方案得到的无复发生存相似，亚组患者仍可能处于高风险中，如能通过体检及影像学鉴别出临床超常有效的患者，便有机会降低新辅助阶段的化疗剂量。
（3）三阴性乳腺癌新辅助化疗方案CbD与AC-wP的对比（摘要号：585）。CbD是用于TNBC的有效且令人振奋的新辅助化疗方案，尽管平均肿瘤体积较大，CbD组较AC-wP组显示出了统计学非显著性的更高pCR率、更长的PFS及OS的趋势，需要进一步探索
二、新辅助靶向治疗：
（1）NeoALTTO生存数据公布，达到pCR患者获得较好的临床获益（摘要号：512）。 NeoALTTO研究的更新结果进一步确认新辅助治疗后获得pCR的患者有更佳的EFS及OS获益，这些获益差异在激素受体阴性患者组显得更为明显，随访6年的EFS及OS在三个治疗组间并没有显著差异，尽管治疗组间差异未达统计学意义，但曲妥珠单抗联合拉帕替尼较曲妥珠单抗在绝对数值上具有更高的EFS，特别在激素受体阴性组。NeoALTTO并未得到足够的证据优选出最佳的治疗组合，我们的观察结果支持联合治疗在激素受体阴性患者具有更佳转归的假说
（2）TRAIN-2研究，HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗——“含蒽环” VS “去蒽环”的对比（摘要号：507）。研究在荷兰37家医院进行，483例患者在2013.12.9-2016.1.8期间被随机化分组。该研究未达到预设的主要终点，联合或不联合蒽环组均能达到较高的pCR率(67%-68%)，PTC+Ptz组发热性中性粒细胞减少发生率显著降低且LVEF下降，对于HER2+BC的新辅助治疗，不含蒽环类的治疗方案是一种具有潜力的替代方案
（3）韩国曲妥珠单抗生物类似物在HER-2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的评估（摘要号：510）。无论是在预先设定还是意向性设定中，两者在pCR上具有疗效相当的结果，次要疗效终点的比较结果支持CT-P6与参照药物曲妥珠单抗相似，2个治疗组间的药代动力学和药效学结果相当，CT-P6耐受良好且新辅助治疗期间CT-P6的安全性与参照药物曲妥珠单抗相当。
三、新辅助内分泌治疗：
NEXT 研究—绝经前患者新辅助内分泌治疗报告（摘要号：510）。主要终点：使用卡钳和MRI测量临床缓解率(RECIST v1.1)。次要终点：病理学完全缓解、手术类型的变化、Ki 67 变化、耐受性。共纳入290例患者，新辅助化疗组与新辅助内分泌治疗组分别145例，中期分析每组60例。新辅助化疗组方案：AC->T（阿霉素和环磷酰胺每3周1次，治疗4个周期，之后给予紫杉类治疗每3周1次，治疗4个周期）；新辅助内分泌治疗方案：OFS联合他莫昔芬（戈舍瑞林3.6mg 每4周，他莫昔芬每日20mg/d）。结论：对于激素受体阳性、HER2阴性绝经前乳腺癌患者，新辅助化疗持续24周的临床缓解率优于新辅助内分泌治疗，即使对于淋巴结阳性乳腺癌患者，内分泌治疗在Ki67低表达的激素受体阳性乳腺癌中仍有效。
四、新辅助免疫治疗：
PD-1药物在高危HER2阴性乳腺癌中的应用—I-SPY 2 研究。4个周期的派姆单抗（Pembrolizumab）联合紫杉醇方案在所有HER2阴性患者取得了很好的疗效。在TNBC患者中获得了3倍的pCR率（60% vs 20%），在HR+/HER2-患者中获得了将近3倍的pCR率（34% vs 13%），这是首个在HR+/HER2-患者人群中中取得较好疗效的药物组合疗法。观察到的肾上腺功能不全发生率较之前报道的高；替代治疗效果良好；治疗效果仍在继续随访中。在早期乳腺癌中第一次报道免疫相关毒性反应的发生率和时间进程。
苏公网安备32059002004080号
