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【中美乳腺癌高峰论坛】Hope Rugo教授谈乳腺癌免疫治疗新进展

2017年06月20日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2017年6月17-18日，2017中美乳腺癌高峰论坛在广州成功举办，中美两国乳腺癌领域的顶尖专家学者在此共话乳腺癌的诊治新进展。本次会议由美中抗癌协会和广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主办，广东省人民医院和广东省药学会协办。高峰论坛上邀请到了全球最顶尖的乳腺肿瘤学领域领袖倾力加盟，组成了阵容鼎盛的讲者团，肿瘤资讯奔赴现场，有幸采访到了Hope Rugo教授，与大家分享乳腺癌免疫治疗新进展。

肿瘤资讯：免疫治疗是目前抗肿瘤治疗的研究热点。请您总结一下目前乳腺癌免疫治疗的研究进展。

Hope Rugo教授：今年可以说是乳腺癌免疫治疗进展最大的一年，既往小样本的在三阴性乳腺癌的研究中，我们看到免疫治疗的缓解率约为19%。目前两项样本量较大的研究，采用免疫检查点抑制剂单药治疗TNBC，一项研究关于Pembrolizumab，另一项研究关于Atezolizumab。非常有趣的是，这两项研究的结果相似，免疫检查点抑制剂用于转移性TNBC一线治疗的缓解率为 23-26%。但对于既往接受过挽救治疗的患者，ORR小于10%。此外，我们注意到，对于那些免疫治疗有响应的患者，免疫治疗疗效持久，疗效持续时间非常长。

从这些研究中，我们得到一些启示：

●首先，免疫治疗应该用于患者疾病治疗的早期阶段，对于那些多重耐药的肿瘤细胞，它们非常聪明，这时候免疫治疗的疗效会大打折扣。

●其次，我们需要去发现哪些患者能从免疫治疗中获益。

在临床研究中，我们观察到一些患者患者，肿瘤取得巨大的缓解，且疗效持续时间非常长。在Pembrolizumab用于晚期乳腺癌二线及以上治疗的研究中，我治疗了很多的患者，仅1例有响应的患者，她目前仍在接受Pembrolizumab治疗，目前用药已经超过1年，这例患者是耐药后的转移性TNBC。目前，我们还不知道如何筛选获益人群，PD-L1的表达与疗效没有相关性。免疫治疗疗效预测标志物的探索是目前的重大挑战之一。

在今年ASCO会议上，免疫治疗的另一项最大突破性研究是免疫治疗用于早期乳腺癌新辅助治疗的自适应随机I-SPY2研究。在HER2阴性的患者中，单药紫杉醇对比紫杉醇联合Pembrolizumab新辅助化疗，序贯DC方案，我们看到紫杉醇联合Pembrolizumab新辅助化疗对比单药紫杉醇，显著提高pCR率。无论是TNBC还是HR阳性的乳腺癌，pCR率都显著提高。这一结果非常激动人心，也预示着Pembrolizumab用于辅助治疗也非常有可能中获益。目前，Pembrolizumab用于TNBC辅助治疗的临床研究正在开展。我们同时还探索了Pembrolizumab用于新辅助治疗后仍有病灶残留的患者，称为新辅助后（Post-neoadjuvant）Pembrolizumab治疗。当然，我们也希望开展一些免疫治疗用于HR阳性乳腺癌的研究，但目前HR阳性很难开展免疫治疗，尤其是HR阳性的晚期患者，因为它们的免疫活性较低。对于这类患者，我们目前认为不应该采用免疫检查点抑制剂单药，而应采用免疫联合治疗方案，如先用化疗激活患者的免疫反应，之后再接受免疫检查点抑制剂。当然也有其他免疫激活剂或其他通路靶向抑制剂，可以激活患者免疫反应。如OX-40或 4-1BB免疫激动剂，或MEK抑制剂，PARP抑制剂，CDK4/6抑制剂等，都可以和免疫检查点抑制剂联合，评估能否提高免疫检查点抑制剂点疗效。今天，我们在免疫治疗领域取得了众多进展，当然，未来我们仍然面临着很多的挑战。

肿瘤资讯：乳腺癌肿瘤组织中可以检测到肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），TIL与乳腺癌免疫治疗的关系？

Hope Rugo教授：目前，我们对TIL与乳腺癌免疫治疗的关系，完全未知。目前我们知道的是，免疫治疗在初治的患者中更有效，在TNBC患者中的疗效优于ER阳性患者。免疫治疗用于HER2阳性患者的疗效，目前我们还不是很明确，期待我的研究结果。TIL，尤其是CD8阳性的T细胞，与更好的新辅助治疗疗效相关，也是预后更好的标志物。此外，TIL比例高的HER2阳性转移性乳腺癌患者，一线治疗的疗效更好。目前，关于TIL是否与免疫检查点抑制剂的疗效相关，我们还没有任何线索，需要我们进一步的研究探索。值得一提的是，在I-SPY2研究中，我们收集了入组患者的组织标本，包括首诊穿刺标本和后续手术的标本，此外，所有的患者还采集了免疫治疗3周后的组织标本。虽然研究样本量不大，小于70例，但对于我们研究而言非常重要，我们可以评估TIL是否与pCR有关。当然，其中的一大挑战是，如果pCR率很高，那么可能很难与TIL进行相关性分析，因为pCR率太高。我们目前刚刚开始了辅助治疗的研究，有8个不同剂量的Pembrolizumab队列，之前，Pembrolizumab仅联合紫杉醇用于新辅助化疗，现在Pembrolizumab可以用于辅助治疗阶段。这样，对于那些新辅助治疗后仍有肿瘤残余的患者，我们可以探寻其可能的耐药机制。

肿瘤资讯：相比于乳腺癌的其他治疗方案，免疫治疗是完全不同的治疗手段。那么目前我们有没有一些标志物去筛选免疫治疗优势人群？

Hope Rugo教授：我们目前还没有很好的方法去筛选能从免疫治疗中获益的患者。在KEYNOT-086研究中，采用Pembrolizumab单药治疗，我们没有观察到Pembrolizumab疗效与PD-L1表达的关系。这个研究中PD-L1阳性定义为>=1%的肿瘤细胞阳性，可能这一cut-off值不是很合理。在一线治疗的队列中（KEYNOT-086 cohort B），入选了PD-L1阳性的患者，缓解率为23%，但并没有和PD-L1表达阴性的患者对比。在Atezolizumab的研究中，入组了PD-L1阳性的患者，研究结果提示，PD-L1高表达的患者稍优于PD-L1低表达的患者。因此，目前关于PD-L1于免疫治疗疗效的关系还有很大的不确定性。在新辅助治疗的I-SPY2研究中，我们也评估了PD-L1表达，但研究结果显示，PD-L1阴性的患者疗效也非常好，因此，对于乳腺癌新辅助治疗，我们不需要根据PD-L1表达来筛选免疫治疗的人群。当然，也可能有其他的标志物与PD-L1表达有关，有可能是TIL，也有可能是其他的，我们未知的组合标志物。

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编