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乳腺癌辅助化疗：剂量密集型表柔比星无优势，卡培他滨可替代CMF

2017年06月12日

编译：wrangx

来源：肿瘤资讯

TACT2试验为2×2析因设计。2017年6月6日lancet oncology在线发表TACT2主要研究结果。剂量密集型表柔比星在长效G-CSF支持下未增加毒性，但疗效上没有撼动标准3周一次给药方式；卡培他滨3年和5年至肿瘤复发时间与CMF方案类似，但毒性明显下降且提高QOL。

背景

乳腺癌术后辅助化疗可改善预后，蒽环类药物是基础辅助化疗用药，尽管在蒽环基础上加用紫杉可进一步提高疗效，但不是所有患者均合适。2010年前英国乳癌辅助化疗以蒽环类序贯CMF为主，但毒性较大，2391例患者中出现治疗相关死亡20例（蒽环序贯CMF6例，CMF方案14例），故需要与CMF等效但毒性更低的方案。晚期乳腺癌卡培他滨与CMF等效但毒性更低，但在辅助治疗阶段还没有研究。

缩短化疗间隔时间可增加疗效，CALGB 9741试验2周一次剂量密集AC到T方案较3周一次标准方案有效性显著增加，但获益来自蒽环还是紫杉还不清楚。

TACT2试验为2×2析因设计，研究2大目的，与标准表柔比星（E），剂量密集E是否能不增加毒性同时增加疗效，卡培他滨能否替代毒性更大的CMF。

方法

多中心、随机、开放标签设计。验证2个假设：剂量密集E可减低至肿瘤复发时间（TTR），不影响疗效情况下口服卡培他滨可替代CMF（非劣效）。主要入组条件，≥18岁，乳腺癌(T0~3, N0–2, M0)根治术男性或女性。术后8周内1:1:1:1随机分组，标准剂量E序贯CMF、剂量密集E序贯CMF，标准剂量E序贯卡培他滨，剂量密集E序贯卡培他滨。分层因素为中心、淋巴结阳性个数（无、1~3个、4个以上），年龄（≤50岁对比＞50岁），是否内分泌治疗。

标准剂量E100mg/m2，3周一次；剂量密集E100mg/m2，2周一次，化疗第2天给予6mg非格司亭，共4周期。CMF方案CTX600mg/m2，d1、8或口服CTX100mg/m2，d1~14，MTX40mg/m2，d1、8，5-FU600mg/m2，d1、8，3周一次共4周。卡培他滨1250mg/m2，d1~14，3周一次共4周。非格司亭可二级预防粒细胞减少。第12、18和24个月时随访，后每1年随访一次，至少10年。首要研究终点为至肿瘤复发时间（TTR），定义为从随机至肿瘤第一出现或因乳腺癌死亡。次要研究终点OS、至肿瘤转移时间、至复发时间、方案耐受性和QOL。

结果

1. 2005年12月至2008年12月，129个医院纳入患者4391例，标准剂量E组2221例（序贯CMF1116例，序贯卡培他滨1105例），剂量密集E组2170例（序贯CMF1086例，序贯卡培他滨1084例）。各组基线特征类似。绝经2711例（62%），男性20例（＜1%），淋巴结阳性2337例（53%）、病理3级2520例（57%）、ER和/或PR阳性2337例（53%）、HER2阳性831例（19%）。

3735 例(85%)完成8周期化疗，标准剂量和剂量密集E组化疗完成率无差异，CMF组和卡培他滨组4周期化疗完成率无差异。第5~8周期CTX、MTX 、5-FU和卡培他滨剂量强度分别为94•7%、96•6%、96•2%和94•2%。

2．中位随访时间85.6个月，在意向治疗人群中TTR事件发生724例 (17%)，在完成治疗人群中TTR事件发生716 (16%，716/4358)。在E两个剂量组TTR无差异（标准剂量组TTR事件377 [17%]，剂量密集组TTR事件347 [16%]）。CMF组和卡培他滨组TTR无明显差异，17%对18%，HR0.98，达到非劣效结果。3年TTR标准剂量E组90.8%，剂量密集E组91.1%，CMF组91•0%，卡培他滨组91.2%。5年TTR标准剂量E组87.1%，剂量密集E组86.5%，CMF组86.5%，卡培他滨组86.7%，标准剂量E和剂量密集E组间无差异，CMF组和卡培他滨组间也无差异。死亡601例（14%），因化疗导致中性粒细胞减少死亡9例（CMF组8例，卡培他滨1例），表柔比星组无治疗相关死亡。CMF组和卡培他滨组OS无差异，3年OS标准剂量E组95.5%，剂量密集E组94.4%，CMF组95.2%，卡培他滨组94.7%。5年OS标准剂量E组90.7%，剂量密集E组89.7%，CMF组90.2%，卡培他滨组90.1%。

1399例绝经前患者可获得卵巢功能数据，月经不规律或者中断发生率剂量密集E组高于标准剂量E组（83%对比76%，P=0.002），CMF组高于卡培他滨（86%对比73%，P＜0.01）。随机后第18个月，月经中断发生率剂量密集E组与标准剂量E类似（49%对比47%），但CMF组仍高于卡培他滨组（75对比42%，P＜0.01）。

与基线比较，CMF组较卡培他滨组OQL明显下降，在治疗结束时（58%对比50%，P=0•011），第12个月时（34%对比22%，P<0•001），且总体QOL下降（P＜0.01）。标准剂量E组1~4周期最常见3级及以上不良事件为粒细胞减少（16%）和乏力（5%）。第5~8个周期，最常见3级及以上不良事件CMF方案为粒细胞减少（31%）和乏力（11%），卡培他滨组为手足综合症（12%）和腹泻（6%）。

结论

剂量密集型表阿霉素未增加临床获益，但卡培他滨代替CMF方案不影响疗效且提高生活质量。

启示

TACT2研究中表柔比星剂量强度增加50%，但未改善早期乳癌结局。该研究证明第二个假设，卡培他滨可替代CMF，尽管手足综合征、腹泻和神经毒性有所增加，但总体卡培他滨辅助化疗OQL较高。整组患者5年生存率90%以上，未发生不可预期的不良事件。CALGB9741研究，剂量密集蒽环联合紫杉可带来生存提高，但TACT2研究中，剂量密集表柔比星无生存提高。TACT2研究中54%患者腋窝淋巴结转移，CALGB 9741为40%，提高12%。对淋巴结转移特别是转移个数较多，辅助化疗获益会增加，但是该研究对10个以上淋巴结转移亚组分析剂量密集化疗仍无获益。本研究剂量密集表阿霉素毒性下降，与长效G-CSF使用有关，显著降低粒细胞减少和粒缺性发热的发生。CALGB 49907试验证明卡培他滨不劣于CMF。对于乳腺癌辅助化疗没有普遍的标准方案，这个研究最大贡献是证实卡培他滨可以替代CMF。

参考文献

Accelerated versus standard epirubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and ﬂuorouracil or capecitabine as adjuvant therapy for breast cancer in the randomised UK TACT2 trial (CRUK/05/19): a multicentre, phase 3, open-label, randomised, controlled trial.lancet oncology. Online 2017.6.6

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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