研究背景
男性乳腺癌在男性中的发生率低，约为1/100000，在所有乳腺癌中，其发生占比仅为1%。至少有一半的男性乳腺癌患者，在诊断时已为II期及以上的期别，而女性乳腺癌患者在该期别中仅为35%，该数据提示不论医生或患者，对男性乳腺癌的预防与发现意识不强。然而，值得注意的是同等期别的男性和女性乳腺癌患者，其预后相同，且由于男性乳腺癌发现时期别较晚，因此男性乳腺癌患者的总生存较差。
男性乳腺癌发生的危险因素包括：遗传易感性(比如乳腺癌易感基因BRCA1/2突变和Klinefelter综合征)、放射暴露、因性腺功能障碍而导致雌激素暴露增加、肥胖、肝功能异常、职业病等。对于曾经患有乳腺癌的男性患者来说，其将来再次发生乳腺癌的几率为普通人的30倍以上。目前，对于因其他肿瘤而导致二重男性乳腺癌的了解较少。对于初始肿瘤的治疗或其他与初始肿瘤相关的因素，可能会增加二重男性乳腺癌的发生。
因此，本研究旨在研究二重男性乳腺癌的发生，是否与其它初始恶性肿瘤的治疗因素及相关因素有关。研究者期望本研究能为既往有恶性肿瘤病史的男性幸存患者，提供生存干预，从而增加该部分患者的获益。
研究方法
通过使用监测、流行病学调查和搜集以结果为终点的数据等方法，研究者将1973–2012年所诊断的男性乳腺癌，定义为二重男性乳腺癌。研究者还获得了恶性肿瘤的指标信息。被认定为二重男性乳腺癌的患者，还进行了标准化发病率(SIR)、发病率和发病趋势的评估。Kaplan-Meier曲线用于估计存活率。
研究结果
在长达38年的研究时间跨度中，464例男性乳腺癌患者被认定为二重男性乳腺癌。在该部分患者中，最常见的起始肿瘤包括：乳腺癌(SIR 30.86, 95% 可信区间 [CI] 21.50–42.92, p < .001)、淋巴瘤(SIR 1.58, 95% 可信区间 [CI] 1.08–2.22, p＝5 .014)、黑色素瘤(SIR 1.26, 95% 可信区间 [CI] 0.80–1.89)、泌尿系统肿瘤 (SIR 1.05, 95% CI 0.74–1.43)、肠道肿瘤 (SIR 0.94, 95% CI 0.69–1.24), 以及前列腺癌 (SIR 0.93 95% CI 0.81–1.07)。除了其他之前已知的会引起男性二重乳腺癌的起始瘤种，在该研究中，仅有淋巴瘤与男性二重乳腺癌显著相关，尽管Bonferroni校正并不显著。在1975–2012年之间, 男性乳腺癌，作为起始肿瘤时，其发生率每年增长1.3%，而作为二重男性乳腺癌时，其发生率每年增长4.7% (两者 p< .001)。
讨论
该研究结果发现,二重男性乳腺癌的发生与起始肿瘤为男性乳腺癌强烈相关外，还与淋巴瘤强烈相关，这一发现值得研究者们进一步予以研究。
淋巴瘤患者大多数会接受放射治疗而少有接受手术进行起始淋巴瘤的治疗。在过去，罹患霍奇金淋巴瘤的女性患者，在治疗时，由于乳腺组织暴露于放疗的斗篷野中，其二重乳腺癌的发生率增高。在现代，低风险的累及野放疗在临床上已经取代了斗篷野放疗。值得注意的是在本研究中的男性霍奇金淋巴瘤患者也接受了放疗。此外，当霍奇金淋巴瘤的患者排除后，早期淋巴瘤与二重男性乳腺癌发生的相关性随之增加。对于霍奇金淋巴瘤的患者而言，化疗和免疫治疗为一线治疗方案，放疗主要用于淋巴瘤的局部控制或经过选择的结外、晚期或无痛淋巴瘤。总体而言，少有男性淋巴瘤患者罹患霍奇金淋巴瘤，同时，只有极少数的男性患者会以放疗作为局部的起始治疗。因此，使用现代治疗方案治疗的淋巴瘤，不太会因为使用了放疗而导致患者出现乳腺癌。值得注意的是在本研究中肺癌患者，在起始治疗使用放疗的比例最高(47.6%)，但是这一行为，与二重男性乳腺癌的发生关系不显著(SIR 1.25, 95% CI 0.78–1.89)。
许多无痛性的淋巴瘤，最为大家所知的是慢性淋巴细胞白血病，可能会引起中度慢性的免疫抑制，这可能会增加二重男性乳腺癌的发生风险。在本研究中，作为起始肿瘤为淋巴瘤的二重乳腺癌的标准化发病率SIR与其它欧洲的临床研究数据类似，然而，本研究的对象为男性，而在欧洲的临床研究中，起始肿瘤为慢性淋巴细胞白血病后出现乳腺癌的女性患者。重要的是二重乳腺癌的疾病特异性风险，不太可能随着时间而改变，这也不太能解释男性乳腺癌发生率增加与其中部分患者为二重男性乳腺癌有关。新的治疗方法，比如单克隆抗体，在过去20年已经引入淋巴瘤的治疗，其可能会改变免疫功能，从而增加二重癌症的发生风险。
以上的这些结论，能够解释研究者们的发现吗？许多研究已经瞩目于利妥昔单抗，认为其与二重癌症发生风险无关，然而，也有研究认为，在使用了免疫调节剂后的非霍奇金淋巴瘤的现代治疗，可能与二重黑色素瘤的发生有关。
与之前的研究相似的结论是乳腺癌作为起始肿瘤时，二重男性乳腺癌的发病率增加，在本研究中，标准化发病率为30.86，之前的研究为29.6 (95% CI 15–52)。二重男性乳腺癌的发生率，要高于二重女性乳腺癌的发生率(30.86, 95% CI 21.5–42.92 vs. 1.59, 95% CI 1.57–1.61)。
通常情况下，男性乳腺癌患者更容易出现在起始肿瘤的对侧发生二重癌的情况，因为一旦发现乳腺癌，男性患者更倾向于手术切除，而非保乳治疗。在1988年后，诊断为乳腺癌的患者中，有83%的男性患者选择了手术切除，而选择该种治疗方式的女性患者仅为37%。然而，应该引起重视的是在本研究中的，对于在起始肿瘤发生后5年以上，再出现的肿瘤，通常视为一种新的肿瘤，而非起始肿瘤复发，并未考虑新发肿瘤的位置。若第二肿瘤，发生在起始肿瘤发生后的5年内，则对于和起始肿瘤同一位置的第二肿瘤，需要通过组织学和肿瘤倾向等方式，与起始肿瘤进行充分的区分。因此，对于同起始肿瘤同侧的第二肿瘤，若其发生时间与起始肿瘤发生的时间间隔大于5年，则被认为是二重乳腺癌(假设两次发生的肿瘤，具有相同的组织学类型)。
在过去的40年时间中，有一种清晰的趋势，即作为二重癌的男性乳腺癌发生率增加，这可能是由于人们筛查意识的提高及患者生存期延长等原因所致。密切关注这一发展趋势，设立以SEER为基础的监测随访，将有所帮助的。
放瘤娃点评
在本文中，判断一个次发肿瘤到底是起始肿瘤的复发还是二重癌，最重要的指标是看起始肿瘤和次发肿瘤之间，是否间隔时间超过5年。然后再将间隔时间5年内的肿瘤，按照组织学和倾向性进行细分。这为我们辨别复发和二重癌提供了又一依据。
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DEBORAH E. FARR, ALEXANDRA THOMAS, SEEMA AHSAN KHAN, et al. Male Breast Cancer as a Second Primary Cancer: Increased Risk Following Lymphoma.The oncologist. Print on May 9, 2017.
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