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BRCA相关胆管细胞癌的总生存及临床特征

2017年05月17日

编译：王强

来源：肿瘤资讯

胆管细胞癌是预后较差的罕见肿瘤。根据乳腺癌遗传相关基因研究国际合作组织的意见，BRCA2突变携带者发生胆管细胞癌的风险增加，且这一突变对患者具有治疗上的意义。因此明确BRCA1/2种系性突变或体细胞性突变胆管细胞癌患者的临床特征非常有意义。

胆管细胞癌是胆管树任何部位胆管上皮恶性转化形成的腺癌，可发生于自小胆管、至肝胆管、甚至肝门、肝外胆管等处。大部分患者确诊时已无法手术，肝内胆管细胞癌患者中位存活时间约为6个月，肝外胆管细胞癌患者中位存活时间不足1年。即使可以手术，也仅20-40%的患者可达到完整（R0）切除。

近些年，胆管细胞癌的全球发病率持续升高，且目前尚无有效的靶向治疗药物。有研究表明部分患者可能具有有望进行靶向治疗的潜在体细胞遗传学突变，涉及多种激酶、致癌基因、以及肿瘤抑制基因如BRCA1、BRCA2。乳腺癌遗传相关基因研究国际合作组织的研究也表明BRCA2携带者的胆管细胞癌发生风险增加。BRCA1、BRCA2蛋白及相关突变的致癌机制已有大量研究，但目前尚不清楚BRCA相关胆管细胞癌患者的临床病程、治疗效果是否与无该突变患者不同。有鉴于此，以色列Sheba医学中心Golan等人进行了一项多中心回顾性研究，相关文章提前在线发表于Oncologist。肿瘤资讯为大家编译介绍如下。

该研究收集5个医学中心2000年1月至2013年12月间确诊的所有BRCA1/2体细胞性突变或种系突变胆管细胞癌患者资料：总计18例，其中种系性突变5例，体细胞性突变13例。确诊时的平均年龄60岁（范围36-75岁），男性占61.2%，大多数为白人（15/18），其中4例为德系犹太人。确诊时I期4例，II期3例，III期3例，IV期8例；6例为肝外胆管细胞癌，12例为肝内胆管细胞癌。

18例患者中，有4例在确诊胆管细胞癌之前有其他癌的病史：3例为BRCA相关肿瘤（2例乳腺癌，1例胰腺癌）。大部分患者（14/18，77.8%）的一级亲属（85.71%）或二级亲属（14.3%）有癌症病史，有5位患者的亲属为BRCA相关恶性肿瘤（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌）。

种系性突变的5例均为致病性突变，且主要见于德系犹太人或苏格兰裔爱尔兰人。体细胞性突变的13例包括此前曾有报道、或已知的有害突变，有些可疑具有致病性，有些则意义未明。

I、II期患者总生存时间的中位数为40.27个月，III、IV期患者总生存时间的中位数则为25个月。肝内胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌患者总生存时间的中位数分别为24.67个月、47.65个月。

总计13例患者进行过含铂方案治疗；4例进行过PARP抑制剂治疗，且这4例确诊时即为进展期病变。PARP抑制剂疗效较好，其中1例的总生存时间达到了64.76个月、无进展生存时间达到了42.6个月。

18例具有突变的患者中，9例为此前曾报道过具有致病性、或可疑具有致病性的突变；另有6例为尚未证实具有致病性的突变。不论这两种突变中的哪一种，经含铂方案治疗或应用PARP抑制剂治疗者的总生存时间均有改善，自11.01-64.78个月不等。

该研究中病例确诊时年龄中位数、疾病分期及性别比均与SEER数据接近。其结果则支持对所有诊断为胆管细胞癌的患者进行BRCA基因的体细胞和/或种系性突变检测

本研究中发现的意义未明突变还需进一步研究，以证实是否具有致病性。当然，这类患者及其亲属是否应进行种系突变筛查也尚有争议。此外，该研究数据是否足以提示对BRCA相关胆管细胞癌患者进行前瞻性多中心篮式研究也尚不明确，体细胞性BRCA突变的临床意义也有待前瞻性临床试验进行分析。

当然，该研究也有一些局限性，比如样本量较小、属于回顾性研究、体细胞性突变及种系性突变混杂在一起、未明确区分致病性突变及意义不明突变等。

总之，该研究是第一项具有BRCA种系性突变或体细胞性突变胆管细胞癌患者临床特征的多中心队列研究。随着胆管细胞癌病例的增多、以及其他BRCA相关肿瘤中靶向治疗的成功，该研究为BRCA相关胆管细胞癌未来的多中心队列研究划定了框架，并支持对这类患者进行基因分型为基础的临床研究。此外，该研究还表明对胆管细胞癌患者进行肿瘤基因分型、对已知具有BRCA相关恶性肿瘤家族史个体进行遗传学筛查的合理性，尤其是那些已知具有遗传学易感性及相关民族背景者。

参考文献

Golan T,Raitses-Gurevich M,Kelley RK,et al.Overall Survival and Clinical Characteristics of BRCA-Associated Cholangiocarcinoma: A Multicenter Retrospective Study[J].The oncologist,2017,():.

DOI:10.1634/theoncologist.2016-0415

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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