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胃癌新辅助化疗能否带来生存获益？

2017年05月12日

编译：guojiangui

来源：肿瘤资讯

对于晚期转移性胃癌，多西他赛一线或二线治疗均证实有效，包括FLOT方案被证实获得病理完全缓解率。然而，pCR 的改善是否可转化为生存获益？让我们一起看看相关临床研究结果：

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在中国恶性肿瘤发病及死亡均居第3位。目前，根治性手术仍是治愈胃癌的唯一手段，但进展期胃癌患者预后仍然较差。美国进展期胃癌的5年生存率约为9.2-45.5%，日本进展期胃癌5年生存率则为40.4-60.3%，而局部进展期胃癌术后复发比例也可达40.0-60.0%。正因如此，进展期胃癌的围手术期治疗开始成为众多临床研究的关注点，旨在联合手术治疗改善患者预后。

新辅助化疗作为进展期胃癌围手术期治疗的重要一部分方兴未艾，在世界各地胃癌治疗中均开始占据一定地位，但是由于相关临床研究评估尚不足，循证医学证据仍有存疑，所以胃癌新辅助化疗的应用目前仍然缺乏一定规范。

新辅助化疗的根本目的在于肿瘤的根治，因此，胃癌新辅助化疗的过程中，需要考虑化疗方案及疗程的选择和患者的自身情况相结合，若术前新辅助化疗会影响手术决策，那么就丧失了新辅助化疗的根本目的。规范化的胃癌新辅助化疗需要准确的在治疗前评估和积极的治疗监测及评效。充分的治疗前评估能够最大限度地挑选最合适的患者接受新辅助化疗，而积极的治疗监测及评效则能够为不同患者选择合适的治疗周期，避免错过最佳手术时机或增加不必要的化疗及手术风险。

胃癌新辅助化疗方案的选择应综合考虑患者的身体状况、合并症及化疗药物毒性等。临床应用中，由于两药方案毒性更小，一般更倾向于选择。三药方案在一般状况较好、能够耐受的患者中可以考虑，应用中还需注意根据患者的化疗不良反应及时调整药物剂量。

NCCN指南及ESMO-ESSO-ESTRO指南及我国指南均推荐以ECF方案（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶）为基础的新辅助化疗方案，其中，两指南均认为氟尿嘧啶可由卡培他滨替代，NCCN指南还认为顺铂可由奥沙利铂替代，但欧洲指南并没有提出这一点。我国指南推荐采用两药或三药联合的化疗方案，不宜单药应用，化疗方案推荐ECF及其改良方案

对于晚期转移性胃癌，多西他赛一线或二线治疗均证实有效，包括FLOT(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛)2周方案ECX(表柔比星+顺铂+卡培他滨)。

一项关于新辅助化疗用于局部晚期下段食管腺癌或食管-胃结合部癌的Ⅲ期随机对照研究（OEO5 研究）结果发现，ECX 方案不良反应较大，但术后并发症发生率未见增加，两组的R0切除率分别为60%和66%，ECX组的无病生存时间（disease-free survival，DFS）较CF 组略有延长（HR=0.88），但两种方案的OS 差异无统计学意义（P=0.3017）。另一项来自德国的局部晚期可切除胃/食管-胃结合部癌围手术期化疗的Ⅱ期阶段数据分析结果表明157 例患者病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）和部分缓解率（subtotal response，SR）分别为29.5%和15.2%（P=0.036），对于可切除胃癌或胃食管腺癌患者，FLOT 方案的pCR 显著高于ECF/ECX 方案。

pCR 的改善是否可转化为生存获益？依照最近的一项研究结果，局部转移性胃癌或胃食管交界腺癌（EJG）患者，术后辅助化疗可显著提高患者生存获益。

来自欧洲的一项II期研究显示，德国法兰克福Nordwest医院，临床癌症研究所主任Salah-Eddin Al-Batran教授及其同事对252例转移性或手术切除后的胃癌或食管胃交界腺癌接受氟尿嘧啶、亚叶酸钙，奥沙利铂和多西他赛（FLOT）等辅助化疗进行的有效性和可行性进行评估。经过对胃癌术后患者进行重新分期，将患者分为三组：A组（n=51，可切除的肿瘤患者，术前和术后分别接受4个疗程的FLOT治疗）；B组（n=60，局限性转移的肿瘤患者，如果在CT或MRI扫描后重新分期表明有R0肿瘤切除的机会，并且至少完全切除转移病灶后，术后至少接受4个疗程新辅助FLOT）；和C组（n=127，广泛转移的肿瘤患，只有需要姑息治疗的患者，术后接受辅助FLOT化疗）。252例患者中的238例患者(94%)有资格进行有效性分析。

B组患者的主要终点事件——中位总生存时间OS为22.9月[95%CI 16.5–not reached]高于C组患者的10.7月（9.1–12.8），风险比(hazard ratio, HR)为0.37[95%CI 0.25–0.55]；p<0·001。在B组中，60例患者中的36例患者（60%）术后接受了FLOT辅助化疗，接受手术的患者的中位总生存时间为31.3月(95%CI 18.9–not reached)高于未接受手术的患者的中位总生存时间15.9月(7.1–22.9)。

该研究的主要作者Salah-Eddin Al-Batran教授（肿瘤学家，德国美因河畔法兰克福Nordwest医院，临床癌症研究所主任）说：我们开始了一项随机的Ⅲ期试验，以确定这一概念。该结果能否真正应用于临床实践，还要谨慎。在现阶段，我强烈建议只将这种治疗方法应用于临床试验。Oliver Waidmann（德国海德堡大学附属医院）评论说: 这是实用性临床试验的一个重要证据，显示在局部转移的胃部或食管胃交界处腺癌患者中，术后FLOT辅助化疗疗后可能改善预后，特别是对化疗敏感的患者。Georg-Martin Haag（德国海德堡大学附属医院）评论道：而对于FLOT方案本身，4周期是否合适仍不清楚，且三种细胞毒药物联合治疗的潜在毒性令人担忧。在围手术期细胞毒化疗已然进入瓶颈的时候，治疗方案应该给新型免疫治疗或靶向治疗联合用药的空间。一项正在进行的随机Ⅲ期临床试验（FLOT 5）研究胃癌切除手术后全身辅助化疗在少发性（有限数目的转移灶）胃癌中的作用。

一句话点评：

局部晚期胃癌围手术期辅助治疗的探索仍将继续，放疗联合化疗或是基于胃癌分子分型的个体化治疗都是前进的方向。

参考文献

1.Pauligk C, Tannapfel A, Meiler J, et al. Pathological response to neoadjuvant 5-FU, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and 5-FU (ECF) in patients with locally advanced, resectable gastric/esophagogastric junction (EGJ) cancer: Data from the phase II part of the FLOT4 phase III study of the AIO[J]. 2015.

2.Alderson D, Langley R E, Nankivell M G, et al. Neoadjuvant chemotherapy for resectable oesophageal and junctional adenocarcinoma: Results from the UK Medical Research Council randomised OEO5 trial (ISRCTN 01852072) [J]. 2015.

3.Al-Batran S E, Homann N, Pauligk C, et al. Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgical Resection on Survival in Patients with Limited Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The AIO-FLOT3 Trial[J]. JAMA oncology, 2017.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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