原发性肝癌为高发并严重威胁我国人民生命健康的恶性肿瘤之一。全球范围内，肝癌发病率居恶性肿瘤发病的第五位，死亡率居第三位。由于乙肝病毒的高感染率，国内的肝癌发病形势尤为严峻，每年新发病例约35万，占全球的50%以上，死亡率居国内肿瘤死亡的第二位。
目前有一项甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行 对照、多中心 II/III 期临床研究正在开展！
面向患者：年龄 18-75 岁,性别不限，确诊的晚期肝细胞癌(目前不可手术或转移性肝细胞癌),具有可测量病灶，既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗(除非是辅助化疗超过 1 年,且发生疾病进展或转移的患者)，ECOG 评分 0~1 分,Child-pugh 肝功能评分≤7 分。
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在推荐之前，我们一起来看下目前原发性肝癌的治疗策略！
一、诊断要点
（一）临床表现
1.症状 肝癌无特异性症状，症状可来自肝癌或者肝炎、肝硬化背景，与良性肝病难以鉴别。肝癌起病比较隐匿，可分为亚临床肝癌与临床肝癌。肝癌早期可无症状，筛查或体检检查时发现，大多为小肝癌。患者出现明显的临床症状时，病情往往已是中晚期，临床表现可因肝癌部位，大小，邻近器官受侵犯程度、病程、转移情况以及有无并发症而异。首发症状以肝区疼痛最为常见，其次是上腹部包块、纳差、乏力、消瘦、腹胀、原因不明的发热、腹泻、腹痛和右肩酸痛等。此外，出血倾向、下肢水肿、急腹症也是其常见表现。也有部分患者表现为肝硬化的一些并发症，如黑便、呕血、黄疸等。个别患者因肺、脑、骨转移引起的症状而入院，如咯血、偏瘫、骨痛等。
2.体征 由于原发性肝癌多是在慢性肝炎、肝硬化的基础上发展而来，因此，不少患者常有慢性肝病及肝硬化的一些体征，如慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、体质虚弱、男性乳房发育和下肢水肿等，除此之外，肝癌患者亦有一些特殊的体征，如进行性肝肿大、脾肿大、黄疸、腹水、肝区血管杂音、Budd-Chiari综合征。晚期肝癌还可发生肺、肾上腺、骨、脑、淋巴结等远处转移，如骨转移可有压痛、颅内转移可有神经定位体征、锁骨上淋巴结肿大等。
（二）检查手段
1.肝癌标记物
（1）甲胎蛋白（AFP）：为肝细胞肝癌诊断中最有价值的肿瘤标记物。我国肝癌患者AFP阳性率60%~70%。AFP＞400ug/L 持续1个月或＞200 ug/L持续2个月，应怀疑肝癌可能，需进一步做影像学检查明确诊断。AFP可协助早期发现肝癌，在症状出现前6~12个月即可做出诊断。AFP结合B超用于筛查与体检，可发现亚临床肝癌与小肝癌。AFP还可用于检测病情变化、治疗效果，早期检出治疗后的复发与转移。AFP异质体的检测有助于良恶性肝病的鉴别、原发性与转移性肝癌的鉴别。
（2）其他：α-L-岩藻糖苷酶（AFU）、γ-谷氨酰转肽酶同工酶、碱性磷酸酶同工酶、异常凝血酶原（DCP）等在肝癌的辅助诊断与病情监测中也有一定价值。
2.影像学检查
（1）超声：为最常用的肝癌定位诊断方法之一，并可协助良、恶性的鉴别，可发现直径1 cm甚至更小的肝癌。由于其具有无创、费用低、易重复应用、无放射性损伤、敏感性高等优点，常用于筛查、体检及怀疑肝癌后的初筛。
（2） CT：为肝癌诊断的常用方法，可提供肿瘤大小、部位、与周围结构的关系等全面信息，并可协助病变性质的鉴别（肝癌大多呈低密度占位，动脉相多血供病灶可明显充填）。其缺点为有放射性，费用高于超声检查。
（3）MRI：同样可提供肿瘤大小、部位、与周围结构的关系等全面信息，并可协助病变性质的鉴别（肝癌结节大多在T1加权相呈低信号，T2加权相呈高信号）。MRI具有无放射性损伤，软组织分辨较好，能获得横断面、冠状面与矢状面三重图像等优点。
（4）肝动脉造影：可显示肿瘤大小、数目及肝动脉的解剖变异，还有助于病变性质的鉴别。但其为有创性检查，通常仅用于超声或CT、MRI等仍未能做出定位诊断时，或用于肝动脉栓塞治疗前了解肿瘤血供及血管畸形等。
3.病理检查
包括细胞学与组织学病理检查。可在B超或CT导引下细针穿刺获得细胞学，或粗针穿刺获得组织学，或术中活检，或手术切除标本的组织学检查。组织学分型包括肝细胞癌、胆管细胞癌、肝细胞胆管细胞混合癌，以肝细胞癌最为常见。
4.肝癌的临床诊断标准
2001年9月在广州召开的第八届全国肝癌学术会议上正式通过了”原发性肝癌的临床诊断与分期标准”：①AFP＞400ug/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。②AFP＜400ug/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝病，并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志物（DCP、GGT、AFU及CA19-9等）阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。③肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者。
（三）TNM分期
1.2003版国际抗癌联盟（UICC）分期法 见表1.
2.TNM分期 见表2
二、治疗原则
对于小肝癌，首选手术切除，可取得60%~70%的5年生存率；存在手术禁忌症或因肿瘤部分无法做根治性切除的小肝癌，可行癌内无水乙醇注射、射频治疗等局部治疗；伴严重肝硬化或肝功能失代偿的小肝癌，可行肝移植。对于大肝癌，首选手术切除；不可切除的大肝癌，首选介入性肝动脉化疗栓塞（TACE），TACE再结合瘤内无水乙醇注射或射频治疗或放射治疗等局部疗法，可提高部分患者的疗效。对于无手术指证的肝癌，尤其无TACE治疗指证或TACE治疗失败者，可选择分子靶向药物索拉非尼，不可切除肝癌经内科治疗后肿瘤缩小者应再次评估可切除性，二期切除者仍可取得良好的疗效。全身化疗的疗效未得到肯定，仅试用于无其他有效方法时或临床试验。对于伴黄疸、腹水或肝功能失代偿的晚期肝癌患者，以对症支持治疗为主。
三、治疗策略
1.介入性肝动脉化疗栓塞（TACE）
TACE是中晚期肝癌最有效的治疗方法，采用灌注化疗药物与栓塞剂相结合。目前常用的化疗药物为氟尿嘧啶500~1250 mg,顺铂60~100mg，奥沙利铂 100~500mg，多柔比星60~80mg或表柔比星70~80mg 或吡柔比星50~70mg,丝裂霉素 10~20mg等，常常是选择其中两三种药联合使用，栓塞剂常采用远端栓塞剂碘油与近端栓塞剂吸收性明胶海绵。水剂化疗药氟尿嘧啶直接灌注，粉剂化疗药可与碘油混合成混悬液再灌注，可发挥缓释的作用。
【说明】TACE的疗效主要来源于栓塞，阻断癌灶的血供，使肿瘤坏死、缩小，化疗是否在TACE中发挥一定的作用，目前仍有争论。
2.分子靶向药物治疗
- 索拉菲尼 400mg，po,bid
- 直至疾病进展
【说明】索拉非尼为多靶点络氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGF与PDGF受体，进而抑制肿瘤新生血管的形成及通过抑制RAF/MEK/ERK 信号传导通路抑制肿瘤的生长，为第一个可改善总生存期的全身治疗药物，SHARP研究显示，其可延长肝癌患者的中位OS近3个月（10.7个月 vs 7.9个月）。其主要不良反应为皮肤毒性（皮肤干燥、瘙痒、皮疹、手足综合征）、高血压、乏力、胃肠道反应（腹泻、恶心、食欲不振）等。
3.全身化疗
肝癌对化疗表现为原发性耐药，化疗在肝癌术后辅助治疗中不能提高疗效，在晚期肝癌的姑息治疗中缓解率较低。近年有一些采用全身化疗治疗不可切除肝癌或转移性肝细胞癌症的II期临床试验报道，肿瘤缓解率5%~25%，疾病控制率34%~76%，中位肿瘤进展时间（TTP）或无进展生存期（PFS）2~6个月，中位OS 8~12个月。近期有一项III期临床试验报道采用FOLFOX4 方案化疗较多柔比星（ADM）化疗提高了RR、PFS，但OS 仅有延长的趋势。因而，全身化疗的疗效仍未得到充分肯定，不应作为常规治疗手段，仅试用于伴有肝内播散或肝外转移且不适合局部治疗、不适合或无条件应用索拉非尼者，或临床试验。
（1）XP 方案
- 卡培他滨 1000mg/㎡，po ， bid ，第1~14天
- 顺铂 60 mg/㎡ ，ivgtt（需水化），第1天
- 每3周重复1次
【说明】有报道该方案一线治疗33例转移性肝细胞癌，肿瘤缓解率6.3%，疾病控制率34.4%，中位TTP 2.0个月，中位OS 12.2个月。
（2）XELOX方案
- 卡培他滨 1000mg/㎡，po , bid ，第1~14天
- 奥沙利铂 130mg/㎡ ， ivggt ，第1天
- 每3周重复1次
【说明】有报道该方案一线治疗50例不可切除肝细胞癌，肿瘤缓解率6%，疾病控制率72%，中位 PFS 4.1个月，中位 OS 9.3个月。
（3）GEMOX方案
- 吉西他滨 1000 mg/㎡ ，ivgtt ,第1天
- 奥沙利铂 100mg/㎡，ivgtt ,第2天
- 每2周重复1次
【说明】有报道该方案一线治疗34例不可切除肝细胞癌，肿瘤缓解率18%，疾病控制率18%，疾病控制率76%，中位 PFS 6.3个月，中位 OS 11.5个月。
（4）多柔比星 + 奥沙利铂
- 多柔比星 60 mg/㎡ ，iv ,第1天
- 奥沙利铂 130 mg/㎡ ，ivgtt，第1天
- 每3周重复1次
【说明】有报道该方案一线治疗40例不可切除肝细胞癌，肿瘤缓解率15.6%，中位PFS 3个月，中位 OS 7.8个月。
（5）FOLFOX4 方案
- 奥沙利铂 85mg/㎡， ivgtt ,第1天
- 亚叶酸钙 200 mg/㎡ ，ivgtt ,氟尿嘧啶 400 mg/㎡，iv ,随即 600mg/㎡持续静滴（civ），第1~2天
- 每2周重复1次
【说明】最近报道的III期临床试验（EACH研究）采用该方案治疗无局部治疗指证的局部进展期或转移性肝细胞癌，肿瘤缓解率8.15%（高于对照组多柔比星治疗的2.67%，p=0.02），中位PFS2.93个月（长于多柔比星治疗组的1.77个月，p＜0.001＝，中位 OS 较多柔比星治疗组有延长趋势（6.40个月 vs 4.97个月，p=0.07）
以上内容来源《肿瘤内科诊治策略》第3版-第十二章原发性肝癌(秦叔逵 潘宏铭 郭伟剑)
四、其他治疗选择
（一）相关临床试验—推荐患者，免费用药
目前有一项甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行 对照、多中心 II/III 期临床研究正在开展！
面向患者：年龄 18-75 岁,性别不限，确诊的晚期肝细胞癌(目前不可手术或转移性肝细胞癌),具有可测量病灶，既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗(除非是辅助化疗超过 1 年,且发生疾病进展或转移的患者)，ECOG 评分 0~1 分,Child-pugh 肝功能评分≤7 分。
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