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晚期激素受体阳性乳腺癌精准治疗思考

2017年04月27日

来源：肿瘤资讯

对于晚期乳腺癌辅助AI失败或进展患者的一线治疗，氟维司群和AI，究竟哪个是最佳的治疗方案？FRIEND研究能否为这个临床困惑提供理论支持？本期访谈带你一一了解。

王佳玉简历.jpeg

肿瘤资讯：请介绍一下FRIEND临床研究及研究背景？

王佳玉教授：基于现有的临床研究数据，氟维司群250mg和三代芳香化酶抑制剂在疗效上并没有太大的区别。CONFIRM研究和CHINA CONFIRM研究证实氟维司群500mg比250mg疗效更好，因此间接证明氟维司群500mg的疗效优于三代芳香化酶抑制剂。FIRST研究和FALCON研究则提供了直接对比的证据，在“剔除了可能耐药的人群，一个纯粹和公正的环境中”，氟维司群相比三代芳香化酶抑制剂是更优的一线内分泌治疗选择。

以上间接和直接证据虽然证明了氟维司群500mg疗效优于芳香化酶抑制剂，但还没有针对非甾体类芳香化酶抑制剂失败后，氟维司群500mg和甾体类芳香化酶抑制剂的直接对比数据。基于这个临床研究的空白，在徐兵河教授的领导下启动了FRIEND研究。FRIEND研究入组的就是绝经后激素受体阳性、辅助治疗接受过非甾体类芳香化酶抑制剂两年以上的患者。患者入组以后随机分组，一组是氟维司群500mg，一组是依西美坦25mg。现在对于AI耐药机制的研究越来越丰富，有药理学方面的研究，也有大样本研究的回顾性分析。目前所有的研究都提示AI的反复使用将导致患者体内雌激素受体的剥夺，产生ESR1突变、对AI产生耐药。最新的基础研究表明，Y537位点的ESR1突变是肿瘤远处转移的驱动因素，这与之前报道的ESR1突变患者预后更差是一致的。我们的研究也是在此基础上，对于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗进展后的ESR1基因突变人群，做一个前瞻性的分析。在患者入组以后、用药之前、疗效评价以后都会给患者做一个血检，检查患者体内的ESR1基因是否有突变，另外也观察这个特殊的基因突变对甾体类芳香化酶抑制剂，甚至是氟维司群的疗效是不是有影响，这些就是我们FRIEND研究的背景和整体思路。

目前研究已经启动了一年左右，预估将在2019年结束，随着参与的临床研究中心越来越多，受到的支持和关注也越来越多，因此研究的整体进度还是比较乐观的。我们也希望能够广大同行的支持和帮助下，保质保量地完成FRIEND研究，不仅是为了将AI耐药后如何进行治疗选择的数据补充完整，最终目的还是为了通过循证证据让更多的晚期乳腺癌患者得到更优化的治疗。

肿瘤资讯：请您谈谈该研究对于未来临床实践的指导意义？

潘跃银教授：FRIEND研究的入组人群是一个辅助AI进展后的人群。针对这一部分人群，目前在全世界范围并没有广泛认可和统一的标准治疗，尽管依西美坦的疾病控制率仅有30%左右，但我们国内的临床医生也仍然把它作为选择的治疗方案之一。我个人认为在使用过AI以后，出现ESR1突变的可能显著增高，这种情况下再用另外一种AI，从理论上来说是不合理的，从临床应用上也是不合适的。因为我们用AI就是为了抑制雌激素的合成，然后减少它和雌激素受体的结合，进而抑制肿瘤细胞的增殖。如果因为ESR1突变，导致肿瘤细胞增殖已经不需要依赖于雌激素，在这种情况下，即使我们再用AI抑制上游通路也是没有意义的。而且一些临床实践也告诉我们，部分患者AI互换的治疗疗效的确不好，肿瘤差不多在3-4个月就快速进展了。氟维司群是作为唯一一个雌激素受体的下调剂，从机制上来说比AI是有优势的，一些临床前的研究和临床研究的数据也证明了针对ESR1突变，氟维司群相比AI更有优势。如果FRIEND临床研究能真正达到临床研究的主要终点，那么它会告诉我们确实可以做到相对精准地挑选和定义出对各类治疗敏感的人群。我们也可以将内分泌治疗中对AI治疗不敏感的那部分病人经过ESR1检测剔除掉，我认为这个意义是很大的。当然ESR1检测在临床上的可操作性还是有一定难度的，目前在国内ESR1检测的临床应用不是很广泛，开展的单位很少，而且目前中国检测公司基因测试的特异性和灵敏度与国外还有较大差距，这条道路还比较漫长。但是我们的确有必要特别关注使用芳香化酶抑制剂辅助治疗的患者，因为这部分人群很广泛，如果因为AI互换使用导致后续治疗的疗效不尽如人意，无论对患者，还是对我们医生而言，都是非常可惜的。我想FRIEND研究会在真实的临床探索中给我们一个答案，到底一线选择氟维司群还是AI互换更好？让我们拭目以待！

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