背景
手术切除是结直肠癌肝转移最为有效的治疗方式，但只有约20-30%的患者适合手术切除，有70－80%的患者会在手术切除后出现复发。对于不可切除结直肠癌肝转移（CRLM），靶向药物如抗EGFR以及抗VEGF治疗和最新化疗方案的使用，提高了CRLM患者的可切除率，降低了术后复发率。但即便是这样，晚期CRLM患者的中位生存期也只有18-29个月。因此，亟需针对于肝转移更强力有效的化疗方案以及药物的出现。近年来伊立替康洗脱微球（DEBIRI）在CRLM中的应用逐渐引起人们的注意，提示其在提高肝转移疾病控制率以及降低复发方面的作用。本文我们就针对这个问题进行详细介绍。
DEBIRI的作用机制
DEBIRI通常情况下用于局限于肝脏的不可切除的CRLM患者。在既往研究中，DEBIRI被应用于一线、二线或者姑息治疗，其联合应用的化疗方案包括FOLFOX、卡培他滨、西妥昔单抗等，研究表明，这些联合方案都是安全的。
我们都知道，伊立替康是通过肝细胞CES-1/CES-2酶的作用下转变为SN-38，从而发挥抑制拓扑异构酶I（topoisomerase I）的作用，抑制DNA复制与转录。伊立替康能够附载于微球上，并通过肝动脉运送到肿瘤上。
然而，不同于TACE，DEBIRI不建议进行高度选择的肝脏血管栓塞，主要有几个原因。首先就是伊立替康需要正常肝脏组织的酶解；其次就是使用该药物的目的是要治疗全肝所有的肝转移病灶，包括那些影像学消失的病灶。
尽管目前的研究对于DEBIRI的用法用量没有统一的意见，但近期的一项专家共识建议进行2周期伊立替康治疗，每周期100mg，间隔3-4周。一项回顾研究亦证实，使用小微球的DEBIRI（75–150或者 100–300 um），不良反应相对于大微球（100–300或者 500–700 um）要小。
随机对照研究
Martin等进行了一项I期临床研究评价了DEBIRI联合mFOLFOX ±bevacizumab（BEV）对比mFOLFOX ± bevacizumab治疗未接受化疗的CRLM患者的安全性以及肿瘤反应率。研究纳入70例转移局限于肝脏的患者（DEBIRI40组例，对照组30例）。患者接受至少12个周期的FOLFOX＋BEV的全身化疗，病灶治疗中联合2周期的、每周期100mg的DEBIRI灌注化疗。结果显示，联合DEBIRI方案组，ORR率以及肝脏无进展生存期明显提高，但是严重不良事件发生率显著较高。
2012年Fiorentini等学者报道了其中心在没有接受伊立替康治疗的CRLM患者中进行DEBIRI灌注化疗对比全身伊立替康化疗的RCT研究。74例局限于肝脏的CRLM患者，随机分配到DEBIRI组以及FOLFIRI化疗组，这些患者均已接受过2－3线的化疗。FOLFIRI组接受总共8周期的化疗。结果显示，长期生存方面，DEBIRI组的OS（22m vs 15m）和PFS显著延长（7m vs 4m）。在DEBIRI组，神经炎以及黏膜反应的发生率显著较低。但由于FOLFIRI组患者没有纳入伊立替康联合CET方案的化疗，随后Fiorentini等学者进行了一项回顾性研究，患者接受了DEBIRI灌注联合CET方案化疗，其中10个患者发生了不良反应，有4个发生了严重的不良反应，中位PFS达到了9.8个月，OS为20.4个月。
前瞻性的单臂研究
一项多中心临床试验研究了在接受过0-4线化疗的患者中进行DEBIRI治疗的情况。患者转移局限于肝脏，肿瘤负荷大于肝脏体积50%。结果发现，不管之前是否接受果系统的伊立替康治疗，联合DEBIRI治疗后ORR和OS没有得到显著提升。但值得一提的是，联合DEBIRI后，初始未接受治疗的患者的肿瘤完全缓解率要比之前接受过一线以上化疗的患者显著升高。
不良反应方面：
2012年德国学者Eichler等对11例局限于肝脏的CRLM患者进行了一项前瞻研究，每个患者都接受4周期DEBIRI灌注治疗，间隔3星期。9／11的患者发生了不良反应，最常见的不良反应是介入后综合症。7／11的患者病灶发生进展，2／11的患者部分患者，2／11的患者维持SD。
Iezzi等报道了他们中心接受2－3线化疗后疾病进展的CRLM患者接受DEBIRI联合卡培他滨的疗效的II期研究。研究纳入20例患者，肝转移占据80%以上的转移负荷。对于局限于一叶肝脏的转移灶，给予2周期治疗，间隔4周期；对于双叶分布肝转移，每一侧肝转移治疗2周期，共4周期，每周期间隔2周。DEBIRI治疗后3天开始口服卡培他滨治疗，每天两次，服用2周休息1周。最终有20%的患者没有完成研究计划的治疗方案。共发生66起不良事件。PFS和OS分别为4个月和7.3个月。
Aliberti等学者的研究纳入82例患者，至少经历了2线以上的化疗失败。大部分的患者出现了介入后综合症，但大多为1-2级。24%的患者出现了上腹疼痛症状。中位OS为25个月，中为TTP为8个月。90%的患者的生活治疗得到了提高并提高32周以上。
目前的情况
目前对于DEBIRI的研究数据异质性较高，而且在操作技术以及病人选择上存在不同。对于CRLM患者，选择合适的时机进行DRBIRI的治疗非常关键。目前最强的证据是Fiorentini等学者进行的随机对照研究，证实了相较于FOLFIRI的全身化疗，DEBIRI作为挽救治疗能显著延长患者的PFS和OS。其他研究也证实DRBIRI作为挽救治疗能继续产生肿瘤退缩，但是这些研究大部分都是单臂的研究，缺乏对比性，从而使研究的质量和影响力降低。另外一个影响研究进行的因素是关于DEBIRI是否只应用于局限于肝脏或者肝转移为主的CRLM患者。肝转移为主疾病定义为，肝转移占据50-80%的转移负荷。对于这部分患者DEBIRI能否使之获益需要进一步的前瞻性研究。
DEBIRI的操作技术也值得进一步研究。在使用剂量上，一项专家组共识推荐每次给药剂量为100mg，但并没有进一步的研究证实，因此最佳剂量仍不明确。在微球使用的直径上目前亦无统一认识。Akinwande等学者研究了100-300um微球的使用发现，小微球可携带的伊立替康剂量更大，而且不良反应发生率低。基于此，专家组建议使用小微球。
在不良反应方面，报道显示，DEBIRI使用过程中最常见的不良反应为上腹部疼痛，这一方面可能是由于动脉给药造成的，目前一些中心采用动脉注射利多卡因来降低这种疼痛发生。另外一方面是由于微球缓慢释放伊立替康导致的。进一步改进微球的释放时间和释放速度可能会对降低疼痛发生有所帮助。
总结
DEBIRI是一项很有前景的治疗CRLM的局部治疗手段。目前数据支持在CRLM全身治疗失败后应用DEBIRI治疗。未来需要更进一步的随机对照研究来确定更加适合治疗的人群，更有效的治疗方案，以及最佳的微球治疗技术。
苏公网安备 32059002004080号
