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免疫治疗在胰腺癌中是否有一席之地？

2017年04月14日

编译：Dr. GHL

来源：肿瘤资讯

免疫治疗是肿瘤治疗中异军突起的一员，在肺癌、黑色素瘤等实体肿瘤的临床试验中都取得了很好的结果。正是因为其疗效惊人，各研究机制正努力将免疫治疗推广到更多实体瘤中。在“癌中之王”胰腺癌中，由于晚期胰腺癌的化疗药物种类十分有限，仅有吉西他滨、FOLFIRINOX（亚叶酸，5-氟尿嘧啶，伊立替康，奥沙利铂）、白蛋白紫杉醇等几种药物的疗效在临床中得到证实。因此研究者们不约而同的开始探索免疫治疗在胰腺癌中的效果。本文主要介绍胰腺癌中免疫治疗的现状。

胰腺癌的免疫微环境

胰腺癌的免疫抑制微环境是高度异质性的。巨噬细胞，骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和调节性T细胞（Treg）是早期胰腺上皮内瘤变（PanIN）阶段的三种主要白细胞亚型，主要表现为Treg数量增加、效应T细胞功能失活。动物模型显示，这些免疫抑制细胞也在外周血和基质中增加，并在阻碍正常效应T细胞增殖和应答的胰腺癌组织中积累。同时，操纵这些免疫细胞可能抑制或限制肿瘤生长。此外，NK细胞免疫、FoxP3+T细胞和CD8+T细胞与胰腺癌患者的生存呈正相关。这些是免疫治疗在PDAC中应用的理论基础。

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）

主要组织相容性复合物（MHC）向T细胞受体（TCR）呈递肿瘤肽抗原，引起抗体免疫应答。这种应答受到T细胞上表达的“免疫检查点”的调节。这些共刺激或共抑制分子与TCR信号协同作用，促进或抑制生理或病理条件下的免疫活性。共调节分子作为免疫治疗靶标，可以修饰MHC-TCR信号优化针对肿瘤细胞的免疫应答。用于临床的免疫检查点受体包括CTLA-4和PD-1/PD-L1。

抗CTLA-4

属于CD28受体家族，在CD8+和CD4+ T细胞表面都有表达。 CTLA-4与抗原呈递细胞（APC）上的配体B7-1（CD80）和B7-2（CD86）结合。由于 CTLA-4亲合力高，能够替代共刺激受体CD28。因此，通过阻断CD28配体的刺激作用，抑制白细胞介素-2的产生，激活抑制T细胞作用来减弱免疫反应。胰腺癌中的肿瘤微环境中的Tregs 含量增加，同时负向共刺激分子的表达增加。这些因素被认为是限制包括自身抗原在内的免疫应答。

ipilimumab

Ipilimumab是抗CTLA-4的完全人源化的IgG1单克隆抗体（mAb）。 II期试验[Royal et al 2010]评估了ipilimumab对晚期胰腺癌的疗效。结果显示27例受试者中没有患者达到符合RECIST标准的肿瘤缓解，但一个受试者达得肿瘤延迟退缩。鉴于RECIST或WHO标准可能不能科学评估对免疫治疗的肿瘤疗效。另一1b期单臂试验[ClinicalTrials.gov：NCT00836407]用于明确ipilimumab 单药或与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）疫苗GVAX联合应用时对既往治疗过的胰腺癌患者的疗效和安全性。在单药组的有2例患者达到疾病稳定（SD），联合治疗组有3个病人达到SD，联合治疗组中7个患者出现CA19-9水平下降。此外，联合治疗组的生存预后更好，中位OS（3.6对5.7个月），1年OS率（7％对27％）[Le et al。 2013]。

Tremeimumab

Tremelimumab是抗CTLA-4的人源IgG2单抗。每3个月以15mg / kg的剂量治疗的晚期黑素瘤患者的II期/ III期临床试验未能产生任何显着的生存获益[Kirkwood et al。 2010; Ribas等人 2013]。恶性间皮瘤患者的II期单臂研究产生6.2个月的PFS，中位OS为10.7个月[Calabròet al。 2013]。胰腺癌中tremelimumab的临床试验正在进行中。

抗PD1和抗PD-L1

程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/ CD279是CD28家族的共抑制分子。它主要在Tregs 、活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞，NK细胞，单核细胞和某些树突状细胞（DC）上表达。PD-1与B7族的PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）配体结合。 PD-L1在几种实体肿瘤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）上表达，PD-L2在DC、巨噬细胞和B细胞亚群，及淋巴造血恶性肿瘤中表达上调。 PD-L1与PD-1和B7-1（CD80）结合引起负反馈信号，导致T细胞增殖降低，细胞因子释放和细胞溶解活性的PD-1+T细胞的水平下降，抑制免疫活性。慢性抗原暴露如癌症和病毒感染可导致持续的PD-1表达，诱导抗原特异性T细胞疲劳，并帮助肿瘤细胞逃脱宿主免疫攻击。封锁这些靶点可抑制其对肿瘤的保护，为肿瘤治疗提供有效方法。肿瘤的PD-L1和PD-L2表达增加与胰腺癌预后差显着相关。敲减B7-H1（PD-L1）可抑制胰腺癌细胞的增殖。

Nivolumab和pembrolizumab是抗PD-1抗体，在恶性黑色素瘤，肾细胞癌及其他肿瘤的研究中已有阳性结果。在实体瘤I期研究中没有观察到抗PD-L1抗体在胰腺癌和结肠直肠癌中的反应。目前各种PD-1和PD-L1抑制剂在胰腺肿瘤中均处于临床试验阶段。

参考文献

1.Thind K et al. Immunotherapy in pancreatic cancer treatment: a new frontier. Therap Adv Gastroenterol. 2017 Jan;10(1):168-194.

2. Clark, C., Hingorani, S., Mick, R., Combs, C., Tuveson, D. and Vonderheide, R. (2007) Dynamics of the immune reaction to pancreatic cancer from inception to invasion. Cancer Res 67: 9518–9527.

3. Nomi, T., Sho, M., Akahori, T., Hamada, K., Kubo, A., Kanehiro, H. et al. (2007) Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death-1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer. Clin Cancer Res 13: 2151–2157.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

2019年07月25日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

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