首页 > 文章详情

【一文读懂】非小细胞肺癌的辅助与新辅助治疗

2017年04月12日

编译：王启鸣

来源：肺癌专家王启鸣

本次演讲主要讨论辅助治疗的化疗、放疗和探索中的靶向治疗，以及新辅助治疗中的化疗和探索中的靶向治疗。

非小细胞肺癌的辅助与新辅助治疗是针对早期非小细胞肺癌采取的化疗、放疗的综合治疗的统称。本次演讲主要讨论辅助治疗的化疗、放疗和探索中的靶向治疗，以及新辅助治疗中的化疗和探索中的靶向治疗。

辅助治疗开展的初衷就是为了消除微转移，降低术后患者区域复发及远处转移。根据早年发表的数据，早期患者通过手术治疗5年生存率显著高于晚期，但仍然不尽人意。N0患者的区域复发和远处转移率也有6-17%和18-30%，而病理N2的患者则达到了17-41%和70%。对比区域复发，远处转移是影响手术治疗效果的重要原因。

辅助化疗的大型Ⅲ期试验始于上世纪90年代末，一般入组ⅠB~ⅢA期患者，广泛涉及各个含铂双药方案。其中以长春瑞滨顺铂方案的证据最为充分，有三个Ⅲ期研究 IALT/JBR.10/ANITA，在总样本量超过3000例患者中证实了长春瑞滨顺铂可以改善手术治疗患者的OS，5年生存率可提高4-15%。

辅助化疗的地位则是通过2007年JCO发表的LACE汇集分析首先确立的，术后辅助化疗对比不化疗，可以显著改善DFS和OS。

亦有一系列的数据支持对ⅢAN2期患者开展术后辅助放疗（PORT）。Robinson等对美国国家癌症数据库（NCDB）2006-2010年间接受化疗的4483例pN2期NSCLC进行分析，结果显示PORT显著提高了中位生存（45.2月 vs 40.7月）和5年OS率（39.3% vs 34.8%，P=0.014），

而且多因素分析也提示PORT是独立的预后因素（HR=0.888，P=0.029）。2010年Lancet发表的荟萃分析则进一步奠定了术后辅助化疗的地位，并重复了生存改善结果，即5年生存率绝对获益为4%。

术后辅助靶向治疗是探索中的热点，但尚未转化为临床实践规范。8个前瞻性的一线EGFR-TKI vs 化疗的Ⅲ期研究确立了TKI在晚期EGFR突变患者的治疗优势。伊马替尼作为靶向治疗的鼻祖，已经率先确立GIST术后辅助治疗地位。这些似乎都提示了很好的靶向治疗应用早期肺癌的前景：既低毒高效，又有可能践行精准医学理念。

目前已发表的肺癌的术后辅助靶向治疗数据集中在EGFR-TKI。先看EGFR-TKI在早期人群的选择以及对治疗结果的影响。EGFR突变是影响EGFR-TKI晚期疗效的最重要预测因素，那对于早期患者又是如何呢。美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心（MSKCC）2011，2012发表的回顾性分析提示：伴有EGFR 外显子19和21突变的 I-III 期 NSCLC 患者，术后用 EGFR-TKI 辅助治疗比不用 TKI 辅助治疗DFS 有获益的趋势；I-III 期切除术后EGFR突变的肺癌患者相对于无EGFR突变的患者，有着较低的死亡风险，研究者推断这可能源于EGFR-TKIs的辅助治疗。这些数据支持检测切除肺腺癌的EGFR突变状况以提供预后信息，并选择合适的患者入组辅助EGFR-TKIs的前瞻性临床研究。而后来的前瞻性研究，不论是BR.19还是RADIANT研究，均未以EGFR突变作为入组标准，结果均无获益。RADIANT研究中对EGFR 19缺失或者L858R突变患者的回顾性分析提示：厄洛替尼组的DFS更长(46.4 vs. 28.5个月，HR=0.61，P=0.0391)，尽管样本量小，在后续检验校正后未达到统计学意义。2014年Ann Surg Oncol发表的中国前瞻性Ⅱ期研究提示，在培美曲塞/卡铂4周期后联合吉非替尼治疗显著延长了IIIA-N2期EGFR突变患者的DFS。厄洛替尼辅助治疗早期可切除的EGFR突变阳性NSCLC患者的多中心II期研究SELECT也支持了TKI应用早期辅助治疗。但需要强调的是，指南，包括ESMO、NCCN、CSCO均未推荐TKI应用早期辅助治疗。

分期方面，参考辅助化疗证据，主要是应用TNMⅡ-Ⅲ期患者。CSCO指南不推荐Ⅰ期，包括Ⅰb期高危患者开展辅助治疗。除外TNM分期，基于基因标签得分的分期也是一种重要的预后参考，但尚未获得指南推荐。基于ERCC-1，RRM1，TS等潜在化疗预测标志物的前瞻性化疗个体化探索一般都失败了，目前尚有一个根据ERCC1和TS水平设计的ITACA研究还未报道，值得期待。

疫苗MAGE-A3和贝伐珠单抗的Ⅲ辅助研究均为阴性结果，令人遗憾！

新辅助治疗或诱导治疗是指在手术前进行的全身化疗加或不加胸部放疗。NCCN 2017 V4 指南中推荐对部分早期可切除患者进行新辅助治疗，包括上沟瘤、或非上沟瘤但侵犯胸壁、主支气管和纵隔的T3/T4-N0/1，与CSCO肺癌指南的推荐基本一致。因为可能增加围手术期并发症和死亡率风险，以及治疗期间肿瘤进展而延误手术机会，新辅助治疗尚有争议。2012年 J Clin Oncol 发表了Chest研究结果。该试验入组ⅠB-ⅢA NSCLC，吉西他滨顺铂新辅助4周期后3-6周期内手术 vs 随机后14天内手术，主要终点DFS在两组没有显著差别，亚组分析提示ⅠB-ⅡA期DFS没有获益，ⅡB-ⅢA期DFS有显著获益，4.0 vs 1.1月。OS在总体人群有获益，亚组分析提示获益也主要是在ⅡB/ⅢA期人群。2010年JCO发表的NATCH研究入组了未经治疗的可手术切除IA(T>2 cm)， IB，II期和T3N1 NSCLC，随机接受手术，紫杉醇卡铂新辅助后手术或手术后紫杉醇卡铂辅助治疗。结果新辅助化疗有延长DFS的趋势，较单纯手术5年DFS提高4.2%；各组OS没有显著差异；探索性分析显示，ⅢA-T3N1期患者接受新辅助化疗获益较大。2012年JCO和2014年Lancet发表的荟萃分析均支持新辅助化疗，由此，新辅助化疗的地位得以确立。新辅助化疗的5年生存率绝对获益为5%，与辅助治疗的5年生存率绝对获益相当。

与辅助治疗的靶向治疗探索相似，已发表的新辅助靶向治疗数据主要为EGFR-TKI应用EGFR突变患者。已有东、西方厄洛替尼前瞻性单臂Ⅱ期数据发表，结果支持TKI作为新辅助的治疗选择，可改善肿瘤的缓解率和根治性切除率，且安全性良好。但整体样本量小，需要进一步的研究确认。贝伐珠单抗一般需要与手术间隔28天以上，但也有数个Ⅱ期研究支持新辅助治疗的疗效与安全性，似乎优于单用化疗的新辅助治疗。GASTO 1001是一项中国贝伐珠单抗+培美曲赛卡铂治疗不可手术Ⅲ期肺腺癌的单臂Ⅱ期研究，主要终点为可切除率，结果为73.8%。DCR则达到了95.2%。中位无事件生存（EFS）为15.4个月。2016 ESMO首次报道了抗PD-1抗体Nivolumab用于早期可切除NSCLC新辅助治疗的研究结果，结果D-28，D-14天开展2剂Nivolumab新辅助治疗并不会延迟手术，18例患者中只出现1例导致停药事件，7例患者新辅助治疗后肿瘤残存<10%，出现与肿瘤免疫细胞浸润相关的病理大反应。

辅助治疗与新辅助治疗的比较。两者皆由meta 分析奠定治疗地位，且5位生存率改善相当。然而，不论是临床研究数据的多寡，还是临床实践的普遍性，辅助治疗显然胜出新辅助治疗。2014年ESMO指南也认为辅助治疗地位高于新辅助。

CSLC0501是一项多中心随机对照比较多西他赛/卡铂用于可手术IB至IIIA期非小细胞肺癌辅助 vs 新辅助治疗的Ⅲ期研究，结果主要研究终点3年DFS率无差异，但辅助治疗组有改善DFS、OS趋势，分别为5.2年vs 2.3年，p=0.057，7.3 vs 4.2年，p=0.087。进展模式方面，新辅助组局部复发更多，22.0% vs 16.2%；辅助治疗组远处转移更多，83.8% vs 78.0%。

总结

内科治疗方面，指南仅推荐了化疗作为辅助/新辅助的标准治疗方案。辅助与新辅助也是规范化化疗中很重要的一个部分。术后辅助治疗适用完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者，推荐含铂两药方案术后辅助化疗4个周期。新辅助化疗对可切除的Ⅲ期NSCLC患者可选择2个周期的含铂两药方案行术前短程新辅助化疗。IB期非小细胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗。靶向治疗虽然改变了晚期非小细胞肺癌的治疗实践，但应用早期患者证据并不充分，包括EGFR-TKI。

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

领新版指南，先人一步>>

查看详情

2020年07月09日

谢军

丰县人民医院 | 肿瘤外科

学习

2020年05月14日

赵艳秋

沈丘县人民医院 | 肿瘤内科

学习